NeuroAI-MultiBlast : Ligands multicibles guidés par l’IA pour le neuroblastome de haut risque : de l’intégration multi omique aux validations in vitro

Le projet proposé s’inscrit dans le contexte du neuroblastome de haut risque, tumeur solide extra crânienne la plus fréquente chez l’enfant de moins de cinq ans, dont la survie globale demeure inférieure à 40% malgré des protocoles multimodaux très intensifs associant chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie à haute dose, thérapie de différenciation et immunothérapie anti‑GD2. L’accumulation de cibles prometteuses et d’essais précoces n’a, à ce jour, conduit qu’à l’intégration de très peu d’agents ciblés en première ligne, ce qui souligne l’écart entre les avancées biologiques et la traduction thérapeutique. Dans ce contexte, les approches reposant sur des ligands multicibles dirigés, capables de moduler plusieurs voies pathologiques à la fois, apparaissent comme une alternative particulièrement adaptée à la complexité moléculaire du neuroblastome et aux phénomènes de résistance qui en découlent. Le projet de thèse vise ainsi à concevoir et à valider des ligands multicibles guidés par l’intelligence artificielle, en transposant au neuroblastome la philosophie méthodologique de programmes récents dédiés aux ligands multicibles en cancérologie.

La première étape du travail consistera à établir un socle biologique robuste pour la conception de ces ligands multicibles. Le doctorant analysera les données issues des grandes initiatives internationales de priorisation des cibles du neuroblastome et de la littérature récente pour sélectionner un ensemble cohérent de protéines « pivot » impliquées dans la progression tumorale, la réponse au stress réplicatif, la survie cellulaire et la résistance thérapeutique. Ce panel comprendra par exemple des kinases telles qu’ALK ou Aurora A, des modulateurs de l’apoptose (BCL2) ainsi que des voies métaboliques et transcriptionnelles d’intérêt comme la voie des polyamines ou les récepteurs nucléaires PPAR. L’objectif n’est pas de se limiter à une cible unique, mais de définir un petit réseau de cibles dont la modulation simultanée pourrait, en théorie, produire un effet antitumoral plus profond et plus durable qu’une approche monospécifique.

Sur cette base biologique, le projet développera une représentation structurale réaliste de ces cibles afin de mieux refléter leur comportement dans un environnement physiologique. Plutôt que d’utiliser uniquement des structures cristallines statiques, le doctorant mettra en œuvre des simulations de dynamique moléculaire pour relaxer ces protéines dans un milieu explicite (eau, ions, température et pression physiologiques). Cette étape permettra de capturer la flexibilité conformationnelle des cibles, de mettre en évidence des poches de liaison transitoires ou allostériques et de mieux caractériser les surfaces d’interaction impliquant des interfaces protéine–protéine. Les différentes conformations issues de ces simulations seront ensuite analysées afin d’identifier et de classifier les cavités pertinentes pour le design de ligands multicibles, qu’il s’agisse de sites catalytiques, de poches allostériques ou de régions impliquées dans des complexes multiprotéiques.

Une fois ce paysage de cibles et de cavités défini, le cœur du projet consistera à construire un flux de travail associant criblage virtuel, intelligence artificielle et simulations pour explorer l’espace chimique de manière efficace. Le doctorant constituera d’abord, à partir de grandes bases de données de composés comme ZINC, ChEMBL, BindingDB, un ensemble de molécules « drug‑like » respectant des critères simples de pharmacochimie (masse, lipophilie, règles de type Lipinski) afin de maximiser les chances d’identifier des candidats utilisables en pratique. Sur ce réservoir de ligands potentiels, des modèles d’apprentissage profond – réseaux neuronaux convolutifs, réseaux de graphes moléculaires ou architectures hybrides – seront déployés pour prédire les affinités de liaison vis‑à‑vis de chacune des cibles du panel, en exploitant à la fois les descripteurs moléculaires des ligands et les informations structurales des sites de liaison. Les données d’affinité et les corrélations inter-cibles pourront également être analysées. Afin d’affiner les résultats, une procédure couplée de docking multiprotéique, en utilisant pour chaque cible non pas une seule structure, mais un ensemble de conformations représentatives issues de la dynamique moléculaire. Cette stratégie doit permettre d’évaluer la capacité d’un même ligand à adopter des modes de liaison compatibles avec différentes poches et états conformationnels, ce qui est au cœur de la notion de ligands multicibles.

Les poses de docking obtenues seront triées selon des critères de score, de cohérence géométrique et d’interactions clés conservées. Une procédure de reclassement des poses à l’aide des réseaux neuronaux (code GNINA) sera mise en place pour la prédiction de l’affinité. Cet étage permettra de hiérarchiser automatiquement des centaines de milliers de molécules selon leur potentiel multicible, en faisant émerger un sous‑ensemble restreint de candidats présentant un profil théorique favorable sur plusieurs cibles à la fois.

Pour un nombre encore plus réduit de complexes ligands–cibles, des simulations de dynamique moléculaire compléteront l’analyse, en vérifiant la stabilité de la liaison, l’évolution des interactions au cours du temps et la robustesse de la reconnaissance dans un environnement solvaté.

L’aboutissement numérique de cette démarche sera un portefeuille très restreint de ligands multicibles, idéalement disponibles dans le commerce, qui seront alors engagés dans une phase de validation expérimentale sur des modèles cellulaires de neuroblastome. Le doctorant travaillera en interaction étroite avec les partenaires biologistes pour mettre en place des tests standardisés de viabilité, de prolifération et d’apoptose. Des essais colorimétriques de type MTT permettront de quantifier l’impact des ligands sur la viabilité globale, tandis que l’incorporation de BrdU renseignera plus finement sur l’inhibition de la prolifération. La cytométrie en flux, via un double marquage annexine V / iodure de propidium, sera utilisée pour distinguer apoptose précoce, apoptose tardive et nécrose, et ainsi caractériser la nature de la mort cellulaire induite. Au‑delà d’une simple mesure d’efficacité, une attention particulière sera portée à la voie PPAR : en combinant les ligands multicibles identifiés avec des agonistes et antagonistes de référence, il sera possible d’examiner si une partie de l’effet antitumoral passe par l’activation de ces récepteurs nucléaires et si cette composante peut être modulée ou renforcée.

Au fil de ces étapes, le projet ambitionne de fournir non seulement quelques candidats ligands prometteurs, mais surtout une méthode intégrée, reproductible et généralisable pour la découverte de ligands multicibles guidée par IA dans les cancers pédiatriques. La combinaison d’une priorisation biologique structurée, d’une modélisation réaliste des cibles, d’outils d’intelligence artificielle appliqués au criblage massif et de validations expérimentales quantitatives constitue un cadre méthodologique transposable à d’autres pathologies où la redondance et l’intrication des voies de signalisation rendent les approches « une cible – un médicament » insuffisantes. Pour le neuroblastome de haut risque, cette thèse offre la perspective de rapprocher la compréhension fine de la maladie de nouvelles stratégies pharmacologiques véritablement adaptées à sa complexité moléculaire, en ouvrant la voie à des développements ultérieurs en termes de transfert de technologie, de propriété intellectuelle et de collaborations cliniques.

Université Marie et Louis Pasteur

Laboratoire d'accueil : SINERGIES

Connaissances et compétences requises

Ce projet, fortement méthodologique et interdisciplinaire, s’adresse à un(e) candidat(e) de M2 ou équivalent avec :

• solide bagage en physique / chimie / biophysique computationnelle (MD, docking),
• intérêt pour l’IA appliquée à la découverte de médicaments (CNN, GNN, data‑driven screening),
• appétence pour la biologie du cancer et la pharmacologie

La maîtrise d’outils de simulation (NAMD, VMD, codes de docking) et de programmation scientifique (Python) sera un atout majeur, de même qu’une capacité à interagir avec des biologistes et cliniciens.