IMPACT DES FACTEURS NEUROTROPHIQUES BDNF ET NGF, COMME BIOMARQUEURSPRONOSTIQUES DE RÉMISSION, DANS UN MODÈLE MURIN D'ANOREXIE MENTALE AVECRESTRICTION ALIMENTAIRE ET ENVIRONNEMENT ANXIEUX // IMPACT OF NEUROTROPHIC FACTORS BDNF AND NGF, AS PROGNOSTIC BIOMAR

L'anorexie mentale (Anorexia Nervosa) est un trouble mental grave avec des comorbidités psychiatriques dont l'anxiété. La mortalité est de 10 % par décennie. L'AN est décrite comme un trouble métabo-psychiatrique. Il n'y a pas de traitement médicamenteux. Un tiers des patients évoluent vers la rémission. L'AN implique des facteurs génétiques (héritabilité 80%). Plusieurs candidats sont suggérés dont le facteur neurotrophique dérivé du cerveau BDNF qui participe au contrôle de la faim et de la satiété. Nous avons montré que le BDNF médie la valeur de récompense plus élevée de la faim dans l'AN. Dans un modèle murin mimant l'AN, nous observons une diminution du BDNF lors de la restriction alimentaire et de la renutrition dans le cortex préfrontal (PFC) et une diminution du BDNF et du NGF dans le striatum uniquement dans le protocole de restriction alimentaire.
À ce jour, il n'existe aucun marqueur permettant de détecter si un patient évoluera vers la rémission, même après des hospitalisations longues et répétées. Le BDNF et d'autres facteurs neurotrophiques pourraient être des biomarqueurs pour comprendre la physiopathologie de l'AN. Nous émettons l'hypothèse que les niveaux de BDNF et de NGF pourraient refléter ce qui se passe dans le cerveau dans l'AN pendant la renutrition pour pronostiquer leur évolution vers la rémission, ainsi que dans un modèle murin mimant l'AN.
Dans ce projet, nous mesurerons les niveaux de facteurs neurotrophiques dans quatre régions cérébrales (hypothalamus, cortex préfrontal, striatum et hippocampe) et dans le sang périphérique. Ces mesures seront effectuées dans un modèle murin mimant l'AN basé sur l'activité modifiée et la restriction alimentaire chronique (mABA) sur 14 jours et lors de la récupération nutritionnelle (jours 1 et 7), et dans un groupe témoin nourri ad libitum. Ce modèle mABA est couramment utilisé par l'équipe pour tester les interactions gènes/hormones/environnement dans l'AN. Nous aurons également un groupe de souris mABA présentant des comportements de type anxieux induits par un stress chronique précoce. Ce protocole nous permettra de réaliser une cinétique temporelle des facteurs neurotrophiques afin d'évaluer l'impact de la dénutrition et de la renutrition chez ces souris mABA avec ou sans anxiété. Les niveaux de corticostérone et des tests comportements anxieux seront également réalisés pour valider l'impact de l'environnement anxieux. De plus, les facteurs neurotrophiques et leurs récepteurs seront aussi quantifiés par PCR. Le modèle mABA sera confirmé en surveillant le poids de l'animal, l'activité physique, l'anticipation alimentaire et le niveau des peptides anorexigènes (leptine et insuline) et orexigènes (ghréline et AGRP).
L'injection pharmacologique d'ANA-12 bloquera la signalisation du BDNF via TrkB chez les souris mABA avec ou sans anxiété pour évaluer leurs conséquences sur le poids corporel, l'alimentation, l'activité physique et les comportements anxieux. Nous injecterons aussi du GW441756 pour bloquer le NGF via TrkA. Enfin, nous bloquerons l'effet du BDNF et du NGF en utilisant K252a pour mimer les symptômes anorexiques. Par infection dans le PFC de ces souris avec un virus exprimant le BDNF, nous devrions surexprimer le BDNF qui pourrait corriger les symptômes de type anorexique observés dans le modèle mABA. La même stratégie sera utilisée avec le NGF. Enfin, nous coexprimerons le BDNF ou le NGF et l'indicateur calcique GCaMP6s dans le PFC afin de mesurer l'activité calcique dans les neurones et évaluer leur réponse. En parallèle, nous doserons le BDNF et le NGF durant la semaine 1 d'hospitalisation et au mois 3-4 (où l'indice de masse corporelle est normal à 18kg/m²) à la sortie chez 120 patients atteintes d'AN. Ainsi, nous espérons que les corrélations des facteurs neurotrophiques entre régions cérébrales et sang des souris mABA nous permettront de les confirmer chez les patients anorexiques.
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Anorexia Nervosa (AN) is a severe mental disorder due to eating and psychiatric comorbidities as excessive anxiety. Mortality is 10% per decade. The etiology is unknown but AN is described as a metabo-psychiatric disorder. There is no medication treatment. Only one third of patients evolve to the remission. AN presents ~80% heritability supporting the role of genetics factors. Several candidates are suggested including the brain-derived neurotrophic factor BDNF that participates to the control of hunger and satiety. We found that BDNF gene mediates the higher reward value of starvation in AN patients. In AN-like mouse model, we observed BDNF decreased in food restriction and renutrition in prefrontal cortex (PFC) and BDNF and NGF decreased in striatum only in food restriction protocol.
To date, there is no good cue for the AN patients to detect who will evolve to remission, even after long and repeated hospitalizations. BDNF and other neurotrophic factors could be powerful biomarkers to decipher the pathophysiology of AN. We hypothesize that levels of BDNF and NGF could reflect what happen in the brain of AN during renutrition to prognostic their evolution to the remission, as well as in AN-like mouse model.
BDNF and NGF levels in brain regions of AN-like model with anxiety. In this project, we will measure the levels of neurotrophic factors in four brain regions (hypothalamus, prefrontal cortex, striatum and hippocampus) and peripheral blood. These measures will be performed in food-deprived modified-activity based anorexia (mABA) mouse model during 14 days and at nutritional recovery (Day 1 and 7), and in a fed ad libitum control group. The mABA model is routinely used in our team to test gene/hormone/environment interactions in AN. We will also have group of mABA mice previously submitted to anxiety-like behaviors by an early chronic stress. This protocol will allow us to perform a time-kinetics for neurotrophic factors to evaluate the impact of undernutrition and nutritional recovery of the mABA with or without anxiety. The corticosterone plasma levels and anxiety behaviors (i.e. open field test, light/dark box assay and elevated plus-maze test) will also be measured to validate the impact of early anxiety environment. Furthermore, neurotrophic factors and receptors will be also quantified by RT-qPCR. The mABA model will be confirmed by monitoring the animal body weight, physical activity, food anticipation, and the decrease and increase of anorexigenic (leptin and insulin) and orexigenic (ghrelin and AGRP) peptides.
Inhibition of BDNF and NGF biological pathways in mABA model. Pharmacological injection of ANA-12 will block BDNF signaling via TrkB in mABA mice with and without anxiety to evaluate their consequences on the body weight, food and anxiety behaviors. We will also inject GW441756 to block NGF via TrkA. Finally, we will block the effect of BDNF and NGF by using K252a to mimic anorexic symptoms.
Impact of the overexpression of BDNF and NGF in mABA model. By infection in the PFC of animals with a virus expressing BDNF, we should overexpressed BDNF that may correct anorexic-like symptoms in mABA model. The same strategy will be used with NGF to protect the mABA animals. Then, we will co-express BDNF or NGF and the calcium indicator GCaMP6s into PFC, in the goal to measure calcium activity in neurons and to evaluate their response.
Biomarker dosage of neurotrophic factors during hospitalization on the prognostic of remission in AN patients. The aim of any care provided to AN patients relies on normal body mass index, especially during hospitalization, as its length is usually fixing a healthy weight compatible with discharge. We will measure plasma BDNF and NGF at hospitalization week 1 and month 3-4 at discharge in 120 AN patients. Thus, we expect that the correlations of neurotrophic factors between blood and brain areas of mABA mouse will allow us to confirm them in the blood of AN patients.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://ipnp.paris5.inserm.fr/recherche/equipes-et-projets/11-equipe-ramoz-gorwood

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Paris Cité

158 Cerveau, cognition, comportement

Habilitation à l'utilisation animal (design+chirurgie) recommandée
Authorization for animal use advisable