Conception in silico et synthèse de précurseurs d’intercalants de l’ADN

Face aux marges thérapeutiques limitées des chimiothérapies conventionnelles, le développement de nouvelles options thérapeutiques est toujours d’actualité. Ce projet doctoral consiste à concevoir des agents cytotoxiques classiques (intercalants de l’ADN) mais bio-activables par une méthode originale en cours de protection juridique par notre équipe. Il repose sur une collaboration pluridisciplinaire : synthèse organique des molécules cibles, modélisation moléculaire pour l’exploration des modes de liaison à l’ADN et l’optimisation rationnelle des structures, et biologie cellulaire pour l’étude des interactions molécule-ADN et des effets anticancéreux sur cultures cellulaires. Le travail de thèse combinera chimie organique et modélisation moléculaire. Il consistera à la synthèse de ces molécules par des méthodes multi-étapes, et à la réalisation de calculs de chimie computationnelle (calculs quantiques et simulations de métadynamique) pour guider les choix de synthèse. Les calculs permettront d’explorer les modes de liaison des molécules à l’ADN (comme illustré dans la figure ci-contre), en complémentarité avec les tests de biologie cellulaire menés par notre partenaire (ONCOLille Cancer Institute). Cette stratégie ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Le laboratoire L2CM dispose de tous les équipements nécessaires : travail en milieu anhydre, automates de chromatographie, HPLC, LC-MS haute résolution, RMN multinoyaux avec passeur. Le laboratoire LPCT permet l’accès aux ressources de calcul locales (cluster du LPCT), régionales (centre Explor), et nationales (machines du GENCI).

Les deux directeurs de thèse travaillent en étroite collaboration depuis 2023 sur ce même sujet. Les deux laboratoires sont situés dans le même bâtiment et s'engagent à promouvoir un lieu de travail inclusif.

https://l2cm.univ-lorraine.fr/

https://lpct.cnrs.fr/

Le(a) candidat(e) aura une solide formation et une expérience éprouvée en synthèse organique, avec une maîtrise des techniques analytiques usuelles. Il/Elle aura aussi des connaissances sérieuses et sera motivé(e) par la chimie théorique. Idéalement il/elle sera aussi intéressé(e) par le travail à l’interface entre la chimie et la biologie pour des applications biomédicales.

La capacité à mener une recherche bibliographique approfondie et à présenter clairement les résultats scientifiques, ainsi qu’une bonne maîtrise de l’anglais scientifique seront un plus.