Rôle des cellules vasculaires cardiaques dans le remodelage ventriculaire gauche pathologique post-infarctus, à l'interface entre les cellules immunitaires, les plaquettes et les fibroblastes // Role of cardiac vascular cells in pathological post-infarcti

L'infarctus du myocarde est une maladie grave dont la morbidité reste importante du fait du remodelage ventriculaire gauche pathologique qui conduit à l'insuffisance cardiaque et peut concerner jusqu'à 30% des patients. Les mécanismes en cause sont mal connus et une hypothèse est l'existence au décours de l'infarctus d'une réponse inflammatoire trop intense/prolongée à l'origine du développement de fibrose dans les zones non infarcies. L'objectif de cette thèse, qui s'inscrit dans une démarche de recherche translationnelle, est de caractériser cette réponse inflammatoire au niveau des différents acteurs cellulaires impliqués dans le remodelage cardiaque. Notre unité a déjà montré le rôle déterminant du récepteur purinergique P2X4 au niveau des fibroblastes cardiaques. Mais ce récepteur, et ce type cellulaire, ne peuvent à eux seuls expliquer le remodelage pathologique post-infarctus. Les cellules vasculaires, à l'interface entre le système immunitaire, responsable de l'initiation et du maintien de la réponse inflammatoire, les plaquettes, largement impliquées dans la phase aigüe de l'infarctus, et les fibroblastes cardiaques, acteurs du remodelage, ont un rôle de régulation important. Ces cellules expriment de nombreux récepteurs purinergiques impliqués dans l'activation endothéliale et la réponse myogénique, la diapédèse des cellules immunitaires, l'activation plaquettaire. Notamment les récepteurs P2Y1, P2Y2 et P2Y6 sont proposés pour jouer un rôle important dans le cadre de l'infarctus du myocarde ou du remodelage pathologique. Ce travail de thèse se déclinera en 3 parties menées en parallèle :
1) Nous nous appuierons sur une cohorte d'infarctus du myocarde du CHU de Tours (dépôt des autorisations réglementaires en cours) pour étudier le lien entre signalisation purinergique et remodelage ventriculaire pathologique. Des prélèvements biologiques aux temps précoces et tardifs permettront de déterminer les niveaux d'expression des acteurs de la signalisation purinergique par séquençage d'ARN au niveau des sous-populations de cellules sanguines mononuclées en relation avec leur phénotype (inflammatoire ou résolutif). Des dosages de cytokines sériques permettront de caractériser le profil inflammatoire chez les patients qui développent un remodelage pathologique.
2) une analyse mécanistique in vitro qui vise à caractériser la réponse purinergique basale et dans un modèle d'ischémie-reperfusion simulée mimant la réponse post-infarctus des cellules vasculaires cardiaques, en interface avec les autres types cellulaires cardiaques (co-cultures de cellules humaines issues de prélèvements sanguins, de cultures primaires, ou lignées cellulaire). Cette partie s'appuiera sur l'utilisation des modulateurs pharmacologiques disponibles et les outils de biologie moléculaire pour moduler l'expression des récepteurs d'intérêt (siRNA / surexpression plasmidique),.
3) La troisième partie du projet utilisera un modèle in vivo d'infarctus du myocarde reperfusé chez la souris et fera appel à des animaux sauvages ou transgéniques, invalidés pour l'expression des différents récepteurs. L'objectif sera d'étudier le remodelage lui-même et apportera en plus des informations fonctionnelles (étude de la fonction cardiaque par échocardiographie) ainsi que des informations immunohistologiques. De plus, il sera possible de récupérer des cellules vasculaires issues de ces lignées transgéniques afin de confirmer les résultats de la partie 2.
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Acute myocardial infarction is a sever disease with a high morbidity rate due to pathological left ventricular remodelling leading to heart failure, which can affect up to 30% of patients. The mechanisms involved are poorly understood, and one hypothesis is the existence of an excessively intense/prolonged sterile inflammatory response following myocardial infarction, leading to the development of fibrosis in non-infarcted areas. The aim of this thesis, which is part of a translational research approach, is to characterise this inflammatory response at the level of the various cellular players involved in cardiac remodelling. Our research unit already demonstrated the decisive role of the P2X4 purinergic receptor in cardiac fibroblasts. But this receptor, and this cell type, alone cannot explain pathological post-infarction left ventricular remodelling. Vascular cells, which are at the interface between the immune system, responsible for initiating and maintaining the inflammatory response, platelets, largely involved in the acute phase of infarction, and cardiac fibroblasts, involved in remodelling, have an important regulatory role. These cells express numerous purinergic receptors involved in endothelial activation, myogenic response, immune cell diapedesis and platelet activation.
P2Y1, P2Y2 and P2Y6 receptors are proposed to play an important role in myocardial infarction or pathological left ventricular remodelling.
This thesis will be divided into 3 parts conducted in parallel:
1) We will use a cohort of patients with acute myocardial infarction from Tours University Hospital (regulatory authorisations pending) to study the link between purinergic signalling and pathological left ventricular remodelling. Biological samples taken at early and late stages will be used to determine the expression levels of purinergic signalling agents, as well as those of the various inflammatory pathways and tissue remodelling, by RNA sequencing in sub-populations of peripheral mononuclear blood cells in relation to their phenotype (pro- or anti-inflammatory). Serum cytokine assays will be used to further characterise the inflammatory profile in patients who develop pathological remodelling.
2) An in vitro mechanistic analysis aimed at characterising the purinergic response of cardiac vascular cells in basal conditions and in a simulated ischaemia-reperfusion model mimicking the post-infarction response, and their interaction with other cardiac cell types (co-cultures of human cells from blood samples, primary cultures or cell lines). This part will be based on the use of available pharmacological modulators and molecular biology tools to modulate the expression of receptors of interest (siRNA / plasmid overexpression).
3) The third and last part of the project will use an in vivo model of reperfused myocardial infarction in mice, using wild-type or transgenic animals invalidated for the expression of the receptors of interest. The aim will be to study remodelling itself and this model will provide functional information (study of cardiac function using echocardiography) as well as immunohistological information. In addition, it will be possible to collect vascular cells from the transgenic lines to confirm the results obtained in part 2.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Financement d'un établissement public Français

Université de Tours

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

Sérieux et travailleur, responsable, curieux. Prise d'initiative. Compétences en culture cellulaire, en techniques de biologie moléculaire, microscopie. Des connaissances en expérimentation animale et analyse bio-informatique ne sont pas indispensables mais seront appréciées.
Serious, hardworking, responsible, and curious. Takes initiative. Skills in cell culture, molecular biology techniques, and microscopy. Knowledge of animal experimentation and bioinformatics analysis are not mandatory but will be appreciated.