Développement d'un traceur TEP de l'inflammasome NLRP3 et validation dans des modèles cliniquement pertinent d'AVC et de maladie d'Alzheimer. // Development of an NLRP3 inflammasome 18F PET tracer and validation in clinically relevant animal models of str

Le phénotype pro-inflammatoire de la neuroinflammation (NI) est un processus cellulaire et moléculaire complexe aggravant les pathologies neurodégénératives et neuropsychiatriques. Il est donc essentiel de pouvoir le mesurer précisément pour en comprendre les mécanismes et intervenir thérapeutiquement ; le seul moyen de monitorer la NI in vivo est l'imagerie par émission de positron (TEP). A ce jour, l'imagerie TEP clinique utilise la « translocator protein 18kDa » (TSPO) comme biomarqueur de la NI. Cependant, TSPO n'est pas spécifique du phénotype pro-inflammatoire de la microglie car est également exprimé dans le phénotype anti-inflammatoire ainsi que par les astrocytes activés et constitutivement par les cellules endothéliales. Au cœur des processus pro-inflammatoires se trouve l'inflammasome, induit dans la microglie par de nombreux stimuli dont les agrégats protéiques présents dans la maladie d'Alzheimer (MA) ou de Parkinson. La protéine NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3), élément clé de l'inflammasome, constitue donc une cible idéale pour l'imagerie spécifique du phénotype pro-inflammatoire de la microglie. Aucun traceur TEP de NLRP3 n'existe à ce jour. Les inhibiteurs NLRP3 disponibles ne passent peu ou pas la barrière hématoencéphalique (BHE). Les objectifs de ce projet sont donc de i) designer et produire, via la modélisation in silico, de nouvelles molécules basées sur ces inhibiteurs pour améliorer leur passage de la BHE tout en conservant leur activité/affinité pour NLRP3, ii) cribler ces molécules in vitro par liaison sur membranes et déterminer leurs passage de BHE par spectrométrie de masse, iii) radiomarquer ces nouvelles structures au fluor-18 pour l'imagerie TEP, iv) les évaluer in vivo en TEP dans des modèles animaux de NI aigue (administration de LPS) et v) les valider dans des modèles cliniquement pertinents de pathologies humaines aigues et chronique, à savoir l'accident vasculaire cérébral et la MA.
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The pro-inflammatory phenotype of neuroinflammation (NI) has been demonstrated to actively aggravate neuropathological processes and disease progression for various neurodegenerative and neuropsychiatric conditions. It is therefore essential to be able to measure precisely the complex processes of NI to be able to understand diseases mechanisms and intervene therapeutically on them. Currently the only technique allowing in vivo monitoring of NI preclinically and clinically is positron emission tomography (PET). Clinically, the only biomarker used to image NI routinely is the TSPO, even if other biomarkers have been investigated, their use has been hampered by low cellular and/or phenotypic specificity. TSPO is mostly expressed by microglia although it is not specific of the pro- or anti-inflammatory phenotypes, and it is also expressed in some case during astrogliosis and constitutively by endothelial cells. Therefore, the need for a biomarker specific of the pro-inflammatory phenotype and microglia remains. At the core of the pro-inflammatory response is the inflammasome, including one of its critical components NLRP3. The inflammasome is induced by a broad range of stimuli, including protein aggregates such as Aβ in Alzheimer's disease or α-synuclein in Parkinson disease. NLRP3 is therefore an ideal candidate as biomarker of pro-inflammatory processes. Several NLRP3 inhibitors have been developed but in general have poor to low blood-brain barrier (BBB) crossing. Therefore, the aims of this proposal is to i) design new NLRP3 ligands derived from existing NRLP3 inhibitors to enhance BBB crossing while keeping NLRP3 affinity and selectivity, ii) screen these compounds by in vitro binding assays and for BBB passage by mass spectrometry, iii), radiolabel those new molecules with fluor-18, iv) characterise their in vivo properties in a well-established model of LPS injection and v) validate them in clinically relevant models of stroke and AD.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://anr.fr/Project-ANR-25-CE19-4957

Financement d'une collectivité locale ou territoriale

Université de Tours

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

• Master en biologie/biochimie ou neuroscience ou neurobiologie. • Connaissances en pharmacologie souhaitées. • Stage en laboratoire de recherche indispensable. • Bonnes compétences en informatique et statistiques requises (requis : MS Office, GraphPad Prism or SPSS, souhaitable : expérience avec ImageJ ou autres logiciels d'analyse d'image). • Intérêt pour : o L'expérimentation in vivo (utilisation de modèle animaux de maladies neurodégénératives) o Les technologies appliquées à la biologie et à la médecine, notamment les techniques d'imagerie.
• Master in biology & biochemistry, neuroscience or neurobiology • Knowledge in pharmacology is highly desirable. • Research experience (MSc project) in a research environment required. • Good computing skills, including statistics, required (MS Office, GraphPad Prism or SPSS, highly desirable: ImageJ or other image analysis software). • Strong interest for : o In vivo experimentation (animal models of neurodegenerative diseases and/or neuropsychiatric conditions) o Technologies applied to medicine and biology, notably imaging techniques