Interactions entre le neurostéroïde pregnénolone et le système endocannabinoïde dans le contexte de susceptibilité/résilience face au stress et la consommation de cannabis. // Interactions between the neurosteroid pregnenolone and the endocannabinoid syst

La pregnénolone est l'un des neurostéroïdes les plus abondants produits dans le cerveau en réponse à des dysfonctionnements tels que le stress et la consommation de drogues d'abus. Bien que longtemps limitée à son rôle de précurseur de stéroïdes, des recherches ont montré qu'elle agit comme neuromodulateur et neuroprotecteur dans le système nerveux central (SNC) (Vallée, J Steroid Biochem Mol Biol. 2016). Elle pourrait également être un biomarqueur de certains troubles neuropsychiatriques associés au stress et à l'addiction (Tomaselli and Vallée, Front Neuroendocrinol 2019).
Afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à ces troubles, ce projet vise à déterminer si la pregnénolone endogène joue un rôle dans l'adaptation au stress et contribue à la résilience ou à la vulnérabilité aux drogues, en particulier au cannabis.
Nos travaux antérieurs ont mis en évidence une boucle de régulation entre la pregnénolone et le système endocannabinoïde (SEC) (Raux et al., J Neuroendocrinol.2022; Raux and Vallée, J Neuroendocrinol. 2023) en réponse au THC (Δ9-tétrahydrocannabinol), le principal composant psychoactif de la plante Cannabis sativa. La pregnénolone est produite naturellement dans le cerveau via l'activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), qui contribuent aux effets psychoactifs du THC dans le SNC. En retour, la pregnénolone se lie à sur un site allostérique des récepteurs CB1 et agit comme un inhibiteur de signalisation spécifique CB1, prévenant ainsi les effets toxiques et addictifs du THC (Busquets-Garcia et al., Mol. Psy. 2017; Vallée et al., Science 2014). Ce mécanisme d'action présente un intérêt thérapeutique pour le développement d'inhibiteurs CB1 sans effets indésirables (Haney et al., Nat Med. 2023).
L'objectif de ce projet est d'analyser les mécanismes impliqués dans l'équilibre entre la pregnénolone et l'activité CB1, tant en termes de production de pregnénolone que de ses actions modulatrices sur le fonctionnement du SEC en réponse au stress et à la consommation de cannabis (THC).
La pregnénolone étant synthétisée à partir du cholestérol cérébral, une partie du projet sera centré sur les mécanismes impliqués dans l'homéostasie du cholestérol cérébral et sa conversion en pregnénolone. Une autre partie du projet examinera les modifications des composants du SEC, tels que les endocannabinoïdes et l'activité CB1, ainsi que leurs conséquences comportementales.
Pour ce faire, des modèles murins seront utilisés avec des approches pharmacologiques, virales, et/ou génétiques pour altérer l'homéostasie du cholestérol et/ou l'action de la pregnénolone sur le récepteur CB1. Des approches moléculaires, analytiques et comportementales seront également utiliser pour étudier les effets résultants sur le SEC et ses fonctions.
En conclusion, ce projet multidisciplinaire vise à améliorer notre compréhension des effets régulateurs de la pregnénolone endogène et de ses mécanismes sous-jacents. Cela nous permettra de proposer des cibles thérapeutiques potentielles pour certains troubles neuropsychiatriques liés au stress et/ou à la dépendance au cannabis.
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Pregnenolone, one of the most abundant neurosteroids produced in the brain, is generated in response to dysfunctions such as stress and drug abuse. Although pregnenolone was long limited to its role as a steroid precursor, research has shown that it acts as a neuromodulator and neuroprotector in the central nervous system (CNS) (Vallée, J Steroid Biochem Mol Biol. 2016). It may also serve as a biomarker for certain neuropsychiatric disorders associated with stress and addiction (Tomaselli and Vallée, Front Neuroendocrinol 2019).
To better understand the neurobiological mechanisms associated with these disorders, this project aims to investigate whether pregnenolone plays a role in stress adaptation and contributes to resilience or vulnerability to drugs of abuse, particularly cannabis.
Our previous work has highlighted a regulatory loop between pregnenolone and the endocannabinoid system (ECS) in response to THC (Δ⁹-tetrahydrocannabinol), the main psychoactive component of the Cannabis sativa plant (Raux et al., J Neuroendocrinol. 2022; Raux and Vallée, J Neuroendocrinol. 2023). Pregnenolone is naturally produced in the brain via the activation of type 1 cannabinoid receptors (CB1), which contribute to the psychoactive effects of THC in the CNS. Pregnenolone binds to an allosteric site and acts as a specific signaling inhibitor of CB1 receptors, preventing the toxic and addictive effects of THC (Busquets-Garcia et al., Mol. Psy2017; Vallée et al., Science 2014). This mechanism of action is of therapeutic interest for developing CB1 inhibitors without causing adverse effects (Haney et al., Nat Med. 2023).
The aim of this project is to analyze the mechanisms involved in the balance between pregnenolone and CB1, in terms of both pregnenolone production and its effects on the endocannabinoid system (ECS) in response to stress and cannabis (THC) use.
Since pregnenolone is synthesized from brain cholesterol, part of the project will focus on the mechanisms involved in brain cholesterol homeostasis and its conversion to pregnenolone. Another part of the project will examine changes in components of the endocannabinoid system (ECS), such as endocannabinoids and CB1 activity, as well as their behavioral consequences.
To accomplish this, mouse models will undergo pharmacological, viral, and/or genetic alterations to modify cholesterol homeostasis and/or pregnenolone's action on the CB1 receptor. Molecular, analytical, and behavioral approaches will be employed to study the resulting effects on the ECS and its functions.
In conclusion, this multidisciplinary project aims to improve our understanding of the regulatory effects of endogenous pregnenolone and its underlying mechanisms. This will allow us to propose potential therapeutic targets for certain neuropsychiatric disorders related to stress and/or cannabis addiction.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://anr.fr/Projet-ANR-22-CE16-0017

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Profil : master en Neurosciences Compétences : motivation, autonomie ; compréhension générale d'articles scientifiques écrits en anglais ; un plus serait d'avoir des connaissances (théoriques et pratiques) en comportement chez la souris et en biologie moléculaire.
Profile: Master's degree in Neurosciences Skills: motivation; autonomy in work; general understanding of scientific articles written in English; knowledge (theoretical and practical) of mouse behavior and molecular biology would be preferred.