Subversion des cellules hôtes par un rétrovirus zoonotique // Subversion of host cells by a zoonotic retrovirus

Les foamy viruses (FVs) sont des rétrovirus zoonotiques anciens capables d'établir chez l'humain des infections persistantes mais non pathogènes, suggérant un contrôle efficace de la réplication virale par l'hôte. Toutefois, les déterminants cellulaires et viraux responsables de cette tolérance restent mal caractérisés. Parmi les gènes accessoires de FV, la protéine Bet est supposée moduler les interactions hôte–virus, mais ses fonctions moléculaires demeurent largement inconnues.

Ici, nous identifions MB21D2, un paralogue mal caractérisé du senseur d'ADN cytosolique cGAS, comme partenaire direct de la protéine Bet du PFV. Par des approches biochimiques et structurales, nous cartographions cette interaction au sein d'un motif DDKFF conservé dans la région C-terminale de MB21D2 et montrons que MB21D2 forme des dimères stables, ouvrant la voie à des analyses structurales de haute résolution. Nous démontrons en outre que MB21D2 se localise à l'appareil de Golgi, et que son domaine de ciblage subcellulaire chevauche la région impliquée dans l'interaction avec Bet. De manière inattendue, des tests in vitro révèlent que MB21D2 interagit avec cGAS mais inhibe la production de cGAMP, remettant en question l'hypothèse d'un rôle antiviral analogue à cGAS.

Sur le plan fonctionnel, des fibroblastes primaires dépourvus de MB21D2 présentent une forte diminution de la réplication du PFV, établissant MB21D2 comme un facteur proviral jusqu'alors non reconnu. L'utilisation de mutants affectant la dimérisation ou la localisation permettra d'élucider les bases mécanistiques de cette dépendance. Enfin, une approche de marquage de proximité révèle un ensemble de partenaires cellulaires supplémentaires susceptibles de participer à la signalisation innée ou à la réplication virale.

Dans l'ensemble, nos travaux mettent en lumière une interaction inattendue entre Bet et la mystérieuse protéine MB21D2, révélant de nouvelles voies cellulaires détournées par le PFV et apportant des éléments essentiels à la compréhension de la biologie des FVs et de MB21D2.
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Foamy viruses (FVs) are ancient zoonotic retroviruses that establish persistent yet non-pathogenic infections in humans, suggesting an efficient host-mediated control of viral replication. However, the viral and cellular determinants underlying this tolerance remain poorly defined. Among FV accessory genes, the Bet protein is thought to modulate host–virus interactions, but its molecular functions are still largely unknown.
Here, we identify the poorly characterized cellular protein MB21D2, a structural paralog of the innate DNA sensor cGAS, as a direct binding partner of PFV Bet. Through biochemical and structural approaches, we map the interaction to a conserved DDKFF motif within the C-terminal region of MB21D2 and show that MB21D2 forms stable dimers, enabling high-resolution structural studies. We further demonstrate that MB21D2 localizes to the Golgi apparatus, and that its Golgi-targeting domain overlaps with the Bet-interaction region. Surprisingly, in vitro assays reveal that MB21D2 interacts with cGAS but inhibits cGAMP production, challenging the predicted cGAS-like antiviral role of MB21D2.
Functionally, MB21D2 knockout primary fibroblasts display a marked defect in PFV replication, establishing MB21D2 as a previously unrecognized proviral host factor. Complementation with MB21D2 mutants affecting dimerization or subcellular localization will further dissect the mechanistic basis of this requirement. Finally, proximity-labeling proteomics identifies additional MB21D2 partners that may participate in innate signaling and viral replication.
Together, our findings reveal an unexpected link between PFV Bet and the enigmatic MB21D2 protein, uncovering host pathways hijacked during infection. This work provides new mechanistic insight into FV biology, expands our understanding of MB21D2 function, and has implications for the development of PFV-based gene therapy and oncolytic platforms.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Une ou un candidat motivé par la recherche fondamentale. La curiosité scientifique ainsi que l'envie de prendre en charge et faire aboutir un projet de recherche est un atout.
A candidate motivated by fundamental research. Scientific curiosity and the willingness to take ownership of and successfully carry out a research project are strong assets.