Dissection de la voie de signalisation conduisant à la différenciation des trypanosomes // Dissection of the signalling pathway leading to trypanosome differentiation for transmission

Trypanosoma brucei est un parasite extracellulaire responsable de la maladie du sommeil en Afrique, transmis par un insecte vecteur hématophage, la mouche tsé-tsé. Chez ses hôtes mammifères, les formes parasitaires à division rapide (formes slender) prédominent dans le sang et les tissus. Au plus fort d'une vague parasitémique, les formes slender se différencient en formes à croissance ralentie (formes stumpy) afin de protéger l'hôte en empêchant une forte parasitémie. La différenciation des formes slender en formes stumpy repose sur le 'quorum sensing' déclenché par l'accumulation de di- et tripeptides produits par les oligopeptidases excrétées par les parasites. Le modèle actuel de transmission de T. brucei des mammifères à l'insecte vecteur met l'accent sur le rôle clé des formes stumpy dérivées du 'quorum sensing' (appelées ici stumpy-QS) produites dans le sang. Cependant, ce modèle est encore débattu.
Nos récentes données non publiées ont montré que le glycérol, qui est abondant dans la peau et les tissus adipeux où résident également les parasites, induit la différenciation des formes slender en formes stumpy, appelées stumpy-Glyc. Ces formes stumpy-Glyc sont capables de se différencier in vitro en formes parasitaires présentes dans l'insecte vecteur (formes procycliques) et sont également transmissibles au vecteur, comme nous l'avons démontré expérimentalement. Plus intéressante, a été la mise en évidence, qu'en conditions physiologiques des tissus de l'hôte mammifère (4 mM glucose et 0.5 mM glycérol), les formes slender se différentient en formes intermédiaire-Glyc, qui sont prolifératives et capables de se différentier en formes procycliques. Nous proposons donc une hypothèse de travail rationnelle, dans laquelle le glycérol excrété par les adipocytes de la peau induirait la production de formes intermédiaire-Glyc et stumpy-Glyc principalement responsables de la transmission du parasite à la mouche. Ce travail introduit un nouveau paradigme pour la transmission du parasite de l'hôte mammifère à l'insecte vecteur, apportant des réponses à deux débats en cours sur la transmission et la persistance des parasites dans les tissus. Un article décrivant ce travail sera soumis à Nature début 2025, et le.a doctorant.e recruté.e sera certainement co-auteur.rice, car impliqué.e dans les corrections susceptibles d'être demandées par la revue (Nature ou un autre journal de haut niveau) avant publication.
Pour étudier plus avant ce nouveau paradigme, nous utilisons et développons des approches multiomiques et de génétique fonctionnelle (i) pour caractériser les formes intermédiaire-Glyc et stumpy-Glyc induites par le glycérol, (ii) pour disséquer la ou les voies de signalisation impliquées dans leur différenciation induite par le glycérol, et (iii) pour déterminer la pertinence biologique de ces formes parasitaires en utilisant des approches in vitro et in vivo (model souris et mouche tsétsé).
Ce programme contribuera à une meilleure compréhension de la biologie du développement des trypanosomes responsables de maladies chez l'homme et les animaux domestiques et mettra en évidence de nouvelles façons de contrôler la transmission du parasite.
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Trypanosoma brucei is an extracellular parasite responsible for sleeping sickness in Africa, and is transmitted by a blood-feeding insect vector, the tsetse fly. In its mammalian hosts, the rapidly dividing parasitic forms (slender forms) predominate in the blood and tissues. At the peak of a parasitaemic wave, slender forms differentiate into growth-arrested forms (stumpy forms) in order to protect the host by preventing high parasitaemia. Slender to stumpy differentiation relies on quorum sensing triggered by the accumulation of di- and tripeptides produced by oligopeptidases excreted by the parasites. The current model of T. brucei transmission from mammals to the insect vector emphasises the key role of the quorum sensing-derived stumpy forms (named here stumpy-QS) produced in the blood. However, this model is still being debated.
Our recent unpublished data showed that glycerol, which is abundant in the skin and adipose tissues where the parasites also reside, induces differentiation of slender into stumpy-like forms, named stumpy-Glyc. These stumpy-Glyc forms are competent for in vitro differentiation into the parasitic forms present in the insect vector and also transmissible to the vector, as has been demonstrated experimentally. More interesting was the finding that, under physiological conditions in mammalian host tissues (4 mM glucose and 0.5 mM glycerol), slender forms differentiate into intermediate-Glyc forms, which are proliferative and capable of differentiating into procyclic forms. We thus propose a rational working hypothesis, in which the glycerol excreted by adipocytes in the skin would induce the production of intermediate-Glyc and stumpy-Glyc forms mostly responsible for the parasite transmission to the fly. This work introduces a new paradigm for the transmission of the parasite from the mammalian host to the insect vector, providing answers to two ongoing debates on the transmission and persistence of parasites in tissues. An article describing this work will be submitted to Nature at the beginning of 2025, and the PhD student recruited will certainly be co-author, since involved in the corrections likely to be requested by the Journal (Nature or another high-level journal) before publication.
To study this new paradigm further, we are using and developing multiomics and functional genetics approaches (i) to characterise glycerol-induced intermediate-Glyc and stumpy-Glyc forms, (ii) to dissect the signalling pathway(s) involved in their glycerol-induced differentiation, and (iii) to determine the biological relevance of these parasitic forms using in vitro and in vivo (mouse and tsetse fly models) approaches.
This program will contribute to a better understanding of the developmental biology of trypanosomes responsible for human and domestic animal diseases and it will highlight new ways to control parasite transmission.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://www.mfp.cnrs.fr/wp/la-recherche/intermediate-and-energy-metabolism-of-trypanosomes-imet/

Financement sur programme européen

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Il est préférable, mais pas indispensable, que les candidats aient une formation de biologie cellulaire et moléculaire et des connaissances de base en métabolisme. Il est également demandé aux candidats de lire l'anglais scientifique et de tenir une conversation en anglais.
It is preferable, but not essential, for candidates to have a background in cellular and molecular biology. Candidates are also expected to be able to read scientific English and hold a conversation in English.