Mécanimes non autonome cellulaire dans la sclérose latérale amyotrophique // Non-autonomous cellular mechanisms in Amyotrophic Lateral Sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie la plus fréquente des motoneurones (MNs), entraine la mort des patients trois ans après le début des symptômes cliniques. Bien que largement sporadique, environ 10% des cas de SLA sont héréditaires. Un des gènes impliqués dans la SLA est le gène KIF5A qui code pour une kinésine dont le rôle est de transporter différents cargos le long des microtubules.
La drosophile est un organisme modèle extrêmement puissant en génétique et classiquement utilisé pour une meilleure compréhension des maladies neurodégénératives. Nous avons montré que l'expression de KIF5A muté dans les MNs de drosophile est fortement délétère et que KIF5A muté agit par un gain de fonction toxique (Soustelle et al, 2023). Récemment, il a été montré que KIF5A est également exprimé dans les cellules gliales. Le projet de thèse porte sur la création et la caractérisation d'un nouveau modèle génétique de SLA. Pour cela, la version sauvage ou mutée du gène humain seront exprimés spécifiquement dans différentes populations de cellules gliales. Les phénotypes engendrés seront ensuite caractérisés par des expériences classiques d'immunohistochimie, d'imagerie confocale, d'analyse comportementale et de génétique.
Dans l'ensemble, la réalisation de ce projet permettra de caractériser l'influence de la présence de KIF5A muté dans la glie et son action non-autonome cellulaire sur les MNs. Les résultats obtenus apporteront une meilleure compréhension de la pathologie et ouvriront la voie pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the most common motoneuron (MN) disease, leads to patient death three years after the onset of clinical symptoms. Although predominantly sporadic, approximately 10% of ALS cases are hereditary. One of the genes involved in ALS is the KIF5A gene, which codes for a kinesin whose role is to transport various cargos along microtubules.
Drosophila is a powerful model organism in genetics, traditionally used to gain a better understanding of neurodegenerative diseases. We have shown that the expression of mutated KIF5A in Drosophila MNs is highly deleterious, and that mutated KIF5A acts through a toxic gain of function (Soustelle et al., 2023). Recently, it has been shown that KIF5A is also expressed in glial cells. The thesis project focuses on the creation and characterization of a new ALS genetic model. To this end, the wild-type or mutated version of the human gene will be specifically expressed in different populations of glial cells. The resulting phenotypes will then be characterized by classical experiments in immunohistochemistry, confocal imaging, behavioral analysis, and genetics.
Overall, the completion of this project will characterize the influence of mutated KIF5A in glial cells and its non-autonomous cellular action on MNs. The results obtained will provide a better understanding of the pathology and open the way for new therapeutic strategies.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Montpellier

168 Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé

Etudiant(e) motivé(e) ayant obtenu son Master2
Motivated undergraduate student