Le récepteur A2A astrocytaire orchestre l'élagage synaptique du développement à la maladie d'Alzheimer // The astrocytic A2A receptor orchestrates synaptic pruning from development to Alzheimer's disease

Le remodelage synaptique dépendant de l'activité neuronale est un processus fondamental du développement cérébral, reposant sur un équilibre entre stabilisation et élimination des synapses nouvellement formées. Des travaux récents du laboratoire (Science 2021 ; PMID: 34735259) ont identifié l'adénosine et son récepteur A2A (A2AR) comme des régulateurs clés de ce processus. Alors que l'activation du A2AR neuronal stabilise les synapses, des données préliminaires suggèrent que l'activation du A2AR astrocytaire favorise au contraire l'élimination des synapses glutamatergiques, en mobilisant la microglie et le système du complément. Nous formulons l'hypothèse que les astrocytes, via le A2AR, agissent comme des intégrateurs de l'activité neuronale et orchestrent l'élagage sélectif des synapses immatures en instruisant la microglie par des signaux membranaires et des facteurs solubles.
L'objectif principal de la thèse est de caractériser le rôle du A2AR astrocytaire dans ce système décisionnel et de comprendre les mécanismes de communication astrocyte–microglie impliqués dans l'élagage synaptique. Dans un premier temps, la localisation et la dynamique du A2AR astrocytaire seront analysées dans l'hippocampe par microscopie confocale et super-résolution STED, ainsi que dans des cultures organotypiques. Des approches d'imagerie biphotonique permettront d'étudier la relation entre activité synaptique glutamatergique et activation du A2AR astrocytaire, afin de déterminer si ce récepteur agit comme un capteur de l'activité neuronale. Le rôle des astrocytes dans la régulation des signaux contrôlant la phagocytose synaptique sera également étudié par suivi de particules uniques après manipulation spécifique du A2AR astrocytaire.
La thèse visera ensuite à identifier les facteurs solubles astrocytaires dépendants du A2AR, par des approches de protéomique et d'analyse du secrétome. Les candidats identifiés seront validés fonctionnellement afin de déterminer leur rôle dans l'élimination des synapses excitatrices et dans l'activation de la microglie. Les mécanismes par lesquels la microglie exécute l'élagage synaptique en réponse aux signaux astrocytaires seront étudiés, notamment l'implication du système du complément.
Enfin, le projet examinera la pertinence de ce mécanisme dans la maladie d'Alzheimer, caractérisée par une perte synaptique précoce et une activation anormale du A2AR astrocytaire. Les facteurs identifiés seront analysés dans des tissus humains et dans des modèles murins de la maladie, et leur rôle fonctionnel sera évalué par des approches génétiques et virales, ainsi que par des analyses structurales et comportementales.
Ce projet de thèse permettra de mieux comprendre le rôle des astrocytes dans la régulation dépendante de l'activité du remodelage synaptique et d'identifier de nouveaux mécanismes de communication neurogliale impliqués dans le développement et la neurodégénérescence. À terme, ces travaux pourraient révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la perte synaptique associée aux maladies neurodégénératives.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Activity-dependent synaptic remodeling is a fundamental process in brain development, relying on a balance between stabilization and elimination of newly formed synapses. Recent work from our laboratory (Science 2021 ; PMID: 34735259) has identified adenosine and its A2A receptor (A2AR) as key regulators of this process. While neuronal A2AR activation promotes synapse stabilization, preliminary data suggest that astrocytic A2AR activation instead drives the elimination of glutamatergic synapses by recruiting microglia and activating the complement system. We hypothesize that astrocytes, through A2AR signaling, act as integrators of neuronal activity and orchestrate the selective pruning of immature synapses by instructing microglia via membrane-bound signals and soluble factors.
The main objective of this PhD project is to characterize the role of astrocytic A2AR in this decision-making system and to uncover the mechanisms of astrocyte–microglia communication underlying synaptic pruning. First, the localization and dynamics of astrocytic A2AR will be analyzed in the hippocampus using confocal and super-resolution STED microscopy, as well as in organotypic cultures. Two-photon imaging approaches will be used to investigate the relationship between glutamatergic synaptic activity and astrocytic A2AR activation, in order to determine whether this receptor functions as a sensor of neuronal activity. In parallel, the role of astrocytes in regulating membrane signals that control microglial phagocytosis will be examined using single-particle tracking following astrocyte-specific manipulation of A2AR.
The project will then aim to identify astrocyte-derived soluble factors downstream of A2AR signaling using proteomic and secretome analyses. Candidate factors will be functionally validated to determine their role in excitatory synapse elimination and microglial activation. The mechanisms by which microglia execute synaptic pruning in response to astrocytic signals will also be investigated, with particular focus on the involvement of the complement pathway.
Finally, the project will assess whether this regulatory system is disrupted in Alzheimer's disease, a condition characterized by synapse loss and abnormal astrocytic A2AR activation. Identified astrocytic factors will be analyzed in human brain samples and in mouse models of the disease. Their functional role will be tested using genetic and viral approaches, combined with structural and behavioral analyses.
Overall, this PhD project will provide new insights into the role of astrocytes in activity-dependent synaptic remodeling and uncover novel mechanisms of neuroglial communication involved in brain development and neurodegeneration. In the long term, these findings may identify new therapeutic targets to prevent synapse loss in neurodegenerative diseases.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://www.bio.espci.fr/-Sabine-Levi-The-dynamic-synapse-

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

657 Sciences du Vivant

Le/la candidat(e) doit avoir une formation solide en neurosciences, biologie cellulaire ou moléculaire, avec de bonnes connaissances en neurophysiologie et neurobiologie du développement. Des compétences en culture cellulaire, en imagerie (confocale, STED ou biphotonique), en biologie moléculaire et en analyse de données seront fortement appréciées. La maîtrise des techniques de manipulation génétique virale et de suivi de particules uniques constitue un plus. Le/la candidat(e) doit faire preuve d'autonomie, de rigueur expérimentale, et d'un intérêt pour les interactions neuronales et gliales ainsi que pour les modèles de maladies neurodégénératives. Une bonne capacité à travailler en équipe et à communiquer les résultats scientifiques est essentielle.
The candidate should have a strong background in neuroscience, cellular or molecular biology, with solid knowledge of neurophysiology and developmental neurobiology. Skills in cell culture, advanced imaging techniques (confocal, STED, or two-photon microscopy), molecular biology, and data analysis are highly desirable. Experience with viral genetic manipulation and single-particle tracking is a plus. The candidate should demonstrate scientific rigor, autonomy, and a strong interest in neuron–glia interactions and neurodegenerative disease models. Good teamwork and communication skills are essential.