Caractériser les mécanismes moléculaires de la signalisation pro-survie médiée par la protéine E3 ligase FBXO32 dans les cellules de cancer du sein // Dissecting the molecular mechanisms of FBXO32-driven pro-survival signalling in breast cancer cells

Les cancers du sein triple-négatifs (CSTN) sont les cancers du sein les plus agressifs, caractérisés par des taux élevés de rechute. Malgré de nouvelles thérapies ciblées pour un nombre restreint de patientes atteintes d'un CSTN, les chimiothérapies constituent le traitement standard pour la majorité d'entre elles. Trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques pour éviter les rechutes demeure une priorité pour les oncologues et les patientes atteintes d'un CSTN.

FBXO32 est la protéine F-box du complexe E3 ubiquitine ligase SCF (SKP1-CUL1-F-box) qui interagit avec le substrat destiné à être ubiquitiné. Dans ce complexe, FBXO32 est ainsi la protéine responsable de la sélection des substrats, en fonction du type et du contexte cellulaire. Cette modification post-traductionnelle conduit soit à la dégradation des substrats via le protéasome, soit à la régulation de fonctions non-dégradatives. Les fonctions de FBXO32 dans le cancer du sein restent peu connues, avec seulement deux publications contradictoires à ce jour, et aucune étude spécifique au CSTN.

Nos travaux récents montrent que FBXO32 (i) est surexprimée dans des échantillons humains de CSTN par rapport aux tissus mammaires normaux, (ii) favorise la survie des cellules CSTN et (iii) est surexprimée dans des lignées cellulaires CSTN résistantes à certaines chimiothérapies, identifiant ainsi FBXO32 comme une cible thérapeutique prometteuse. Basé sur ces observations, le projet de thèse vise à caractériser les mécanismes moléculaires liés à la fonction pro-survie de FBXO32 et à déterminer si cibler FBXO32 ou les voies de signalisation en aval, pourrait sensibiliser les cellules CSTN aux traitements anticancéreux. Plus précisément, le/la doctorant(e) :

(i) déterminera si l'activité ligase de SCF(FBXO32) est nécessaire à la fonction « pro-survie » de FBXO32 avec des expériences de “rescue” utilisant des mutants de FBXO32 incapables de médier l'ubiquitination.

(ii) caractérisera les voies de signalisation « pro-survie » régulées par FBXO32 en recherchant ses partenaires protéiques, et en identifiant lesquels sont ubiquitinés par SCF(FBXO32).

(iii) validera nos résultats préliminaires montrant une augmentation de l'expression de FBXO32 dans des cellules de CSTN résistantes à différentes chimiothérapies, et évaluera si cibler FBXO32 ou les voies de signalisation en aval améliore la sensibilité aux traitements et empêche la résistance aux drogues.

Dans l'ensemble, ce programme de thèse permettra d'élucider les mécanismes moléculaires par lesquels FBXO32 favorise la survie des cellules CSTN et renforcera son potentiel comme cible thérapeutique. En ciblant directement FBXO32 ou les voies de signalisation pro-survie associées, l'objectif est d'inhiber la croissance tumorale et d'empêcher la résistance aux traitements caractéristique du CSTN.
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Triple-negative breast cancers (TNBC) represent the most aggressive subtype of breast cancer, characterized by high relapse rates, and limited therapeutic options. The development of alternative therapeutic strategies is therefore an unmet clinical need.

FBXO32, an F-box protein that serves as the substrate-recognition component of the SCF (SKP1-CUL1-F-box) E3 ubiquitin ligase complex, directs target proteins toward proteasomal degradation or non-degradative signalling pathways. Despite its established role in ubiquitin-mediated regulation, the function of FBXO32 in breast cancer remains poorly defined, with only two contradictory studies reported to date. Importantly, its specific role in TNBC has not yet been investigated.

We have recently demonstrated that FBXO32 (i) is overexpressed in human TNBC samples compared with normal mammary tissues, (ii) promotes TNBC cell survival, and (iii) is upregulated in drug-resistant TNBC cell lines, thereby identifying FBXO32 as a promising therapeutic target. Building on these findings, the thesis project aims to characterize the pro-survival mechanisms mediated by FBXO32 and to determine whether targeting FBXO32 or its downstream effectors can sensitize TNBC cells to anticancer treatments. Specifically, the PhD student will:

(i) determine whether SCF(FBXO32) ligase activity is required for FBXO32 pro-survival function through rescue experiments using FBXO32 mutants defective in mediating ubiquitination.

(ii) identify the downstream pro-survival signalling pathways regulated by FBXO32 by characterizing its partners and determine which of these partners are ubiquitinated by the SCF(FBXO32) complex.

(iii) validate FBXO32 upregulation in drug-resistant TNBC models and assess whether targeting FBXO32 or downstream signalling pathways enhances treatment sensitivity, and impairs drug resistance.

Overall, this work will elucidate the molecular mechanisms by which FBXO32 promotes survival in TNBC cells and further substantiate its potential as a therapeutic target. By directly targeting FBXO32 or its associated pro-survival signalling pathways, we aim to inhibit tumour growth and drug resistance in the most aggressive breast cancer subtype.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Institut Curie - PSL

657 Sciences du Vivant

Nous recherchons un(e) candidat(e) très enthousiaste et motivé(e), fortement intéressé(e) par la recherche fondamentale et translationnelle, et faisant preuve d'un engagement personnel constant. De solides connaissances en biologie du cancer et en voies de signalisation sont fortement recommandées. Une expérience en culture cellulaire et en biochimie constituera un atout. Une bonne maîtrise de l'anglais, à l'écrit comme à l'oral, est indispensable. Le/la candidat(e) devra démontrer une grande curiosité scientifique, une forte motivation pour apprendre ainsi qu'un esprit d'ingéniosité. Il/elle devra apprécier le travail expérimental à la paillasse et être disposé(e) à concevoir et mettre en œuvre de nouvelles approches expérimentales afin de répondre à des questions biologiques spécifiques. Il/elle devra également être capable d'analyser les difficultés rencontrées et proposer des solutions adaptées. Enfin, la personne recrutée devra développer rapidement son autonomie, faire preuve d'initiative et s'investir pleinement tout au long de sa thèse.
We are seeking a highly enthusiastic and motivated candidate with a strong interest in fundamental and translational research, who demonstrates consistent personal commitment. A solid background in cancer biology and signaling pathways is recommended. Experience in cell culture and biochemistry will be considered an asset. Proficiency in English, both written and spoken, is essential. The candidate should demonstrate strong scientific curiosity, a high level of motivation to learn, and an inventive mindset. The candidate should enjoy hands-on experimental bench work and be willing to design and implement new experimental approaches to address specific biological questions. The candidate must also be able to analyze challenges encountered during research and propose appropriate solutions. Finally, the successful applicant will be expected to rapidly develop independence, show initiative, and remain fully committed throughout the course of her/his PhD.