Étudier le rôle de la modulation épigénétique de l'expression des éléments transposables sur l'intégrité du génome // To study the role of epigenetic modulation of TE expression on genome integrity

Les éléments transposables (TE) sont des éléments mobiles présents dans le génome de presque tous les organismes vivants. Leur mobilisation peut induire des cassures double brin, une mutagenèse par insertion et une recombinaison ectopique, entraînant des perturbations génétiques, des réarrangements chromosomiques et une altération de l'expression génique, ce qui compromet l'intégrité du génome et contribue à diverses pathologies, notamment le cancer. Par conséquent, une régulation stricte de la transcription des TE est nécessaire au développement normal. La chromatine est au cœur de la régulation des TE. Cependant, nous ne disposons pas encore d'une compréhension complète du rôle précis des marques chromatiniques dans le silençage des TE, ni de la manière dont la modification de ces mécanismes conduit à l'activation des TE et à l'instabilité génomique. Nous avons montré, ainsi que d'autres chercheurs, que l'histone déméthylase LSD1 joue un rôle important dans le silençage transcriptionnel des TE. L'histone lysine déméthylase LSD1/KDM1A catalyse la déméthylation des marques mono- et diméthylées sur la lysine (K) 4 de l'histone H3. LSD1 agit en tant que co-répresseur transcriptionnel au sein du complexe coREST-HDAC en éliminant les marques actives de mono- et diméthylation de H3K4 des promoteurs et des amplificateurs. Des études menées sur plusieurs organismes modèles ont montré que LSD1 joue un rôle important au cours du développement et dans le cancer. Plus précisément, nous avons démontré que la déplétion de dLsd1 chez l'organisme modèle Drosophila melanogaster affecte la fertilité, l'ovogenèse et la taille des organes. Nos études montrent que la déplétion de dLsd1 entraîne une augmentation de l'expression et de la mobilisation des éléments transposables (ET), ainsi qu'une augmentation des dommages à l'ADN, de l'apoptose et de l'arrêt du cycle cellulaire. L'activation des ET ayant été associée à l'instabilité génomique, nous émettons l'hypothèse qu'il existe un lien entre l'activité accrue des ET dans un contexte mutant dLsd1 et l'activation des points de contrôle du cycle cellulaire. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons mis au point des outils de silençage de protéines cibles (AID degron) afin d'étudier comment une déplétion aiguë de dLsd1 affecte l'expression et la mobilisation des éléments transposables in vivo. L'étudiant utilisera ces outils pour dégrader la dLsd1 de manière contrôlée dans l'espace et dans le temps, et examinera les conséquences phénotypiques de l'inactivation aiguë de la dLsd1 en présence ou en l'absence de divers activateurs de points de contrôle (par exemple : p53, chk1). Plus précisément, l'étudiant surveillera l'expression et la mobilisation des TE au fil du temps à l'aide d'approches omiques et recherchera des marqueurs de dommages à l'ADN, d'apoptose et d'arrêt du cycle cellulaire. Afin de déterminer si la mobilisation des TE dépendante de dLsd1 conduit à l'activation de points de contrôle, ces expériences seront réalisées en présence ou en l'absence de médicaments bloquant la transposition. L'objectif de l'étude est d'identifier les points de contrôle activés lors de la perte de dLsd1 et de l'activation des TE, et de déterminer les conséquences de leur perturbation sur la prolifération cellulaire et l'apoptose in vivo dans des contextes physiologiques. Compte tenu du degré élevé de conservation fonctionnelle entre les systèmes de la drosophile et des mammifères, les connaissances acquises grâce à cette étude pourraient s'avérer cruciales pour mettre au jour des mécanismes conservés de régulation épigénétique et de suppression tumorale, susceptibles d'orienter le développement de thérapies épigénétiques.
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Transposable Elements (TE) are mobile elements that populate the genome of nearly every living organism. Their mobilization can induce double-strand breaks, insertional mutagenesis, and ectopic recombination, leading to gene disruption, chromosomal rearrangements, and altered gene expression, thereby compromising genome integrity and contributing to various pathologies, including cancer. Accordingly, tight regulation of TE transcription is necessary for normal development. Chromatin is at the heart of TE regulation. However, we still lack a comprehensive understanding of the precise role of chromatin marks in TE silencing and how altering these mechanisms leads to TE activation and genomic instability. We and others have shown that the histone demethylase LSD1 plays an important role in the transcriptional silencing of TEs. The histone lysine demethylase LSD1/KDM1A catalyzes the demethylation of mono and dimethyl marks at lysine (K) 4 of histone H3. LSD1 functions as a transcriptional co-repressor as part of the coREST-HDAC complex by removing the active H3K4 mono and dimethyl marks from promoters and enhancers. Studies in multiple model organisms have shown that LSD1 plays an important role during development and in cancer. Specifically, we have shown that depletion of dLsd1 in the model organism Drosophila melanogaster affects fertility, oogenesis and organ size. Our studies show that dLsd1 depletion results in increased TE expression and mobilization as well as increased DNA damage apoptosis and cell cycle arrest. Since TE activation has been linked to genome instability, we hypothesize the existence of a link between increased TE activity in a dLsd1 mutant context and the activation of cell cycle checkpoints.
To test this hypothesis, we have generated target protein silencing tools (AID degron) to study how acute depletion of dLsd1 affects TE expression and mobilization in vivo. The student will utilize these tools to degrade dLsd1 in a spatiotemporally controlled manner and examine the phenotypic consequences of acute inactivation of dLsd1 in the presence or absence of various checkpoint activators (e.g.:p53, chk1). Specifically, the student will monitor TE expression and mobilization over time through omic approaches and look for markers of DNA damage, apoptosis and cell cycle arrest. To determine if dLsd1-dependent TE mobilization leads to checkpoint activation, these experiments will be performed in the presence or absence of drugs that block transposition. The goal of the study is to identify the checkpoints activated upon dLsd1 loss and TE activation and determine the consequences of disrupting them on cell proliferation and apoptosis in vivo in physiological contexts. Given the high degree of functional conservation between Drosophila and mammalian systems, insights gained from this study can be crucial for uncovering conserved mechanisms of epigenetic regulation and tumor suppression, which can inform the development of epigenetic therapies.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://cbi-toulouse.fr/equipe/di-stefano-mattout/

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Toulouse

151 BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies

1) passionné par la science et par l'étude de la dynamique de la chromatine et du silencing des ETs 2) rigoureux et fiable et capable de rapporter des résultats avec clarté 3) esprit d'équipe avec de bonnes capacités d'organisation 4) capable de rédiger et de communiquer en anglais.
1) passionate about science and motivated to learn about chromatin dynamics and TE silencing 2) rigorous, reliable and able to record and report results with clarity 3) team player with good organizational skills 4) able to write and communicate in English