Impact de nouveaux biomarqueurs d'imagerie dans l'AVC ischémique : une approche translationnelle // Impact of new imaging biomarkers in ischemic stroke: a translational approach

L'accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) est l'une des principales causes de décès et d'invalidité acquise dans le monde. Les traitements actuels, la thrombolyse intraveineuse et la thrombectomie endovasculaire, ciblent la pénombre ischémique, c'est-à-dire le tissu hypoperfusé mais viable qui entoure le noyau de l'infarctus. Cependant, malgré une reperfusion rapide et réussie, 40 à 50 % des patients restent dépendants sur le plan fonctionnel. La référence pour mesurer la pénombre est la TEP, qui fournit le débit sanguin cérébral (DSC), la fraction d'extraction d'oxygène (OEF) et le taux métabolique cérébral d'oxygène (CMRO2). Le noyau de l'infarctus présente un CMRO2 effondré; la pénombre présente un DSC réduit, une OEF élevée et un CMRO2 préservé. Néanmoins, les contraintes de la TEP la rendent irréalisable en phase aiguë.
À l'IRM, l'imagerie de diffusion (DWI) permet d'identifier le noyau de l'infarctus, et l'anomalie de perfusion qui s'étend au-delà de la lésion de DWI — le mismatch diffusion-perfusion — est utilisée comme un indicateur de la pénombre. Considéré comme le meilleur en clinique, cet indicateur a guidé la sélection des patients dans les essais cliniques marquants sur la thrombectomie. Ses limites reconnues sont une lésion DWI partiellement résorbable et une lésion de perfusion surestimée.
L'IRM de perfusion peut depuis peu évaluer l'OEF par un modèle biophysique à trois compartiments (globules rouges, plasma, tissu), dans lequel l'OEF de chaque capillaire est calculée avec différentes hypothèses. Nous avons montré, dans la cohorte HIBISCUS-STROKE, qu'un OEF élevé dérivé de l'IRM au sein de la lésion visible à l'IRM de diffusion (DWI) à l'admission — auparavant considérée comme irréversiblement lésée — prédisait sa réversibilité après thrombectomie, et un autre groupe a démontré qu'un OEF élevé au sein de la pénombre protégeait contre la progression de l'infarctus chez les patients ayant bénéficié d'une reperfusion réussie. Parallèlement, nous avons développé chez des primates non humains (NHP) un modèle d'AVCi mîmant le traitement par thrombectomie et l'avons caractérisé par imagerie TEP/IRM multiparamétrique.
Hypothèse. La validation préclinique par la TEP et sa transposition clinique dans la cohorte HIBISCUS-STROKE permettra de valider les seuils de CMRO2 et d'OEF dérivés de l'IRM qui délimitent la pénombre métabolique. Par une prédiction plus précise de l'infarctus final que le mismatch diffusion-perfusion, cette approche métabolique pourra affiner la sélection des patients et, à terme, améliorer la prise en charge en phase aiguë.
Objectifs. Établir la preuve de concept du métabolisme de l'oxygène par IRM comme biomarqueur d'imagerie prédictif, d'abord dans le modèle NHP, puis chez les patients.
Méthodes. 1/ Validation préclinique. Dans le modèle NHP, les cartes IRM CMRO₂ et OEF à l'occlusion et après la recanalisation seront comparées voxel par voxel à la TEP acquise simultanément afin de définir des seuils quantitatifs pour le noyau et la pénombre. Un suivi longitudinal par imagerie et neuroscore permettra d'évaluer la valeur prédictive des biomarqueurs d'imagerie métabolique.
2/ Application clinique. Analyse rétrospective de la cohorte HIBISCUS-STROKE (NCT03149705), dans laquelle des patients présentant un AVCi antérieur ont une IRM multimodale à l'admission (DWI, perfusion), une thrombectomie mécanique et une IRM au jour 6 pour l'évaluation finale de l'infarctus. Les seuils optimaux de CMRO2 et d'OEF seront déterminés par rapport à la lésion au jour 6 et comparés directement au mismatch diffusion-perfusion ; la stabilité temporelle du modèle métabolique par rapport au modèle perfusion-diffusion sera spécifiquement évaluée.
3/ Prédiction multiparamétrique basée sur l'IA. À partir de la cohorte clinique rétrospective, des méthodes d'IA explicables seront optimisées pour construire un outil de prédiction de l'issue de l'AVC à l'aide des nouveaux biomarqueurs d'imagerie métabolique.
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Scientific background. Ischemic stroke is a leading cause of death and acquired disability worldwide. Current treatments including intravenous thrombolysis and endovascular thrombectomy target the ischemic penumbra, the hypoperfused but viable tissue surrounding the infarct core. However, despite timely and successful reperfusion, 40–50% of patients remain functionally dependent.
The reference standard for penumbra imaging is PET, providing cerebral blood flow (CBF), oxygen extraction fraction (OEF) and cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2). The infarct core shows collapsed CMRO2; the penumbra shows reduced CBF, elevated OEF (“misery perfusion”) and preserved CMRO2. Nevertheless, PET's logistical constraints make it unfeasible in the acute setting.
On MRI, diffusion-weighted imaging (DWI) identifies the cellular edema as the infarct core, and the surrounding perfusion abnormality exceeding the DWI lesion — the diffusion–perfusion mismatch — is taken as a surrogate for the penumbra. Considered the best clinically available imaging for the penumbra, this model has driven patient selection in the landmark late-window thrombectomy trials. However, it has increasingly recognized limitations: the DWI lesion may partly reverse after reperfusion, and perfusion lesions include benign oligemia, overestimating the true penumbra.
MRI-derived OEF can be estimated from perfusion MRI using a three-compartment biophysical model (red-blood-cell, plasma, tissue) in which the fraction of oxygen extractable from each capillary is computed from capillary mean transit time and transit-time heterogeneity, assuming a fixed tissue oxygen tension. We have previously shown in the HIBISCUS-STROKE cohort that elevated MRI-derived OEF within the admission DWI lesion — previously deemed irreversibly injured — predicted its post-thrombectomy reversibility, and another group has shown that elevated OEF within the penumbra was protective against infarct growth in patients achieving successful reperfusion. In parallel, we have developed in non-human primates (NHPs) an ischemic stroke model mimicking treatment by endovascular mechanical thrombectomy and characterized it by multiparametric PET/MRI imaging.
Working hypothesis. Combining preclinical validation against PET in the NHP thrombectomy model with clinical translation in the HIBISCUS-STROKE cohort (RHU MARVELOUS) will validate MRI-derived CMRO2 and OEF thresholds that delineate the metabolic penumbra. By providing a more accurate prediction of the final infarct than the diffusion–perfusion mismatch, this metabolic approach could refine patient selection and ultimately improve clinical management in the acute phase.
Goals. Establish proof-of-concept of MRI-derived oxygen metabolism as an imaging biomarker of tissue viability, first in the NHP model and then in patients.
Methods. 1/ Preclinical validation. In the NHP model, MRI CMRO2 and OEF maps obtained per-occlusion and post-recanalization will be voxel-wise compared with simultaneously acquired ¹⁵O-PET to define quantitative thresholds for core and penumbra. Longitudinal imaging and neuroscore follow-up will be used to evaluate the predictive value of the metabolic imaging biomarkers.
2/ Clinical translation. Retrospective analysis of the HIBISCUS-STROKE cohort (NCT03149705), in which patients with anterior large-vessel occlusion underwent admission multimodal MRI (DWI, perfusion), mechanical thrombectomy and follow-up FLAIR MRI at day 6 for final infarct assessment. Optimal CMRO2 and OEF thresholds will be derived against the day-6 FLAIR lesion and benchmarked head-to-head against the diffusion–perfusion mismatch; the temporal stability of the metabolic model versus the perfusion–diffusion model will be specifically assessed.
3/ Multiparametric AI-based prediction. Using the retrospective clinical cohort, explainable AI methods will be optimized to build a prediction tool of stroke outcome using the new metabolic imaging biomarkers.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Claude Bernard Lyon 1

205 EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé

Titulaire d'un diplôme de Master ou d'ingénieur avec des compétences en ingénierie biomédicale et analyse d'images. Des connaissances de base en neurologie, neuroradiologie ou médecine seraient un plus.
Master or Engineer with skills in biomedical engineering and image analysis. Basic knowledge in neurology, neuroradiology or medicine would be a plus.