Comprendre et exploiter l'évolutivité des systèmes biologiques // Understanding and exploiting evolvability of biological systems

L'évolution dirigée est une pierre angulaire de la biologie de synthèse, mais son succès reste fortement contraint par le génotype initial. Cette capacité latente d'innovation—appelée évoluabilité—varie considérablement d'une protéine ou d'une souche microbienne à l'autre, même lorsqu'elles sont proches, en raison de compromis biophysiques et de contingences historiques. Financée par le projet ANR ProtEvol, cette thèse vise à décrypter et à s'approprier les déterminants de l'évoluabilité à deux échelles biologiques. Au niveau macromoléculaire, nous développerons une nouvelle stratégie de diversification génomique sans plasmide afin de cartographier les trajectoires adaptatives de différents homologues de kinases de la famille ROK, en s'appuyant sur des collaborations en IA et en apprentissage automatique pour extraire les caractéristiques de séquence prédictives de la promiscuité fonctionnelle. Simultanément, à l'échelle de l'organisme, nous utiliserons la plateforme automatisée de culture continue GM3 pour évaluer comment des souches d'Escherichia coli ayant des profils d'assimilation du pyruvate divergents évoluent vers une formatotrophie synthétique basée sur les composés en C1. En combinant la diversification de séquences à haut débit, l'apprentissage automatique et l'évolution automatisée, ce travail transformera l'évoluabilité, concept évolutif abstrait, en un paramètre prédictif et contrôlable pour la bioproduction industrielle.
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Directed evolution is a cornerstone of synthetic biology, yet its outcome is heavily constrained by the starting genotype. This latent capacity to innovate—termed evolvability—varies drastically across closely related proteins and microbial strains due to biophysical trade-offs and historical contingency. Financed by the ANR ProtEvol project, this thesis aims to systematically decipher and engineer the determinants of evolvability across two biological scales. At the macromolecular level, we will develop a novel, plasmid-free genomic diversification strategy to map the adaptive pathways of diverse ROK kinase homologs, leveraging AI and machine learning collaborations to extract predictive sequence features of functional promiscuity. Simultaneously, at the organismal scale, we will utilize the automated continuous-culture GM3 platform to evaluate how Escherichia coli strains with divergent pyruvate assimilation backgrounds evolve toward synthetic C1-formatotrophy. By combining high-throughput sequence diversification, machine learning, and automated evolution, this work will transform evolvability from an abstract evolutionary concept into a predictable, steerable parameter for industrial bioproduction.
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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de biologie François JACOB
Service : Genoscope - Centre national de séquençage
Laboratoire : Laboratoire de biocatalyse biorédédiation et métabolisme synthétique
Ecole doctorale : Structure et Dynamique des Systèmes Vivants (SDSV)
Directeur de thèse : Doring Volker
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JACOB/GEN/LA

Public/private mixed funding

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de biologie François JACOB
Service : Genoscope - Centre national de séquençage