Positionnement thérapeutique d’un traitement anticancéreux ciblant la méthionine

Etablissement d'accueil :

L'unité MitoVasc (Mitochondrial and Cardiovascular Physiopathology), est une unité de recherche sous tutelles Inserm (U1083), CNRS (UMR 6015), et Université d’Angers, composée de 54 enseignants-chercheurs, 3 enseignants chercheurs associés, 7 chercheurs, 15 post-doctorants et ingénieurs PhD, 20 ingénieurs et techniciens de recherche, 24 doctorants, 10 masters 2. Elle travaille en lien étroit avec le CHU d'Angers, et comprend deux équipes de recherche, dont le laboratoire MitoLab où sera accueilli l'étudiant(e). Le laboratoire MitoLab développe notamment une expertise dans la recherche sur les maladies mitochondriales et les dysfonctions mitochondriales de différentes pathologies. Certains membres de cette équipe travaillent sur des sujets de cancérologie.

Contexte scientifique :

La méthionine est un acide aminé impliqué dans plusieurs voies métaboliques majeures pour les cellules cancéreuses, notamment la méthylation et la synthèse des polyamines. De nombreuses cellules tumorales présentent une dépendance en méthionine exogène. Cependant, certaines cellules cancéreuses dites « méthionine-indépendantes » conservent une capacité de prolifération en l’absence de méthionine exogène. Cette résistance n’est pas liée à une diminution des besoins cellulaires en méthionine, mais à la capacité de ces cellules à la resynthétiser via la méthionine synthase, une enzyme dépendante de la vitamine B12. Dans ce contexte, la privation conjointe en méthionine et en vitamine B12 induit une apoptose des cellules cancéreuses jusque-là résistantes à la privation en méthionine seule, avec un effet hautement synergique. Cette stratégie thérapeutique a fait l’objet d’un dépôt de brevet par notre équipe.

L’objectif actuel est d’identifier les cancers dans lesquels cette approche pourrait être la plus pertinente, ainsi que les traitements anticancéreux existants susceptibles d’en renforcer l’efficacité.

Objectifs et méthodologie :

Le stage s’appuiera principalement sur des modèles in vitro de lignées cancéreuses commerciales et primaires cultivées en 2D. Le/la stagiaire participera à l’évaluation de la prolifération, de la viabilité cellulaire et de la réponse aux traitements selon différentes conditions métaboliques.

Les objectifs seront de :

1 - Caractériser le niveau de méthionine-dépendance ou d’indépendance des différentes lignées cancéreuses.

2 - Évaluer l’efficacité de la stratégie combinée de privation en méthionine et en vitamine B12 sur ces cellules.

3 - Explorer des biomarqueurs prédictifs de sensibilité au traitement (transcriptomique et protéomique à partir de bases de données en libre accès pour les lignées commerciales, +/- protéomique sur lignées primaires, avec confirmation en RTqPCR et WB)

4 - Tester des associations avec des traitements anticancéreux existants, notamment des agents de chimiothérapie ou des thérapies ciblées, afin d’identifier de potentielles synergies.

Le/la stagiaire sera donc impliqué(e) dans plusieurs approches expérimentales et analytiques : culture cellulaire en 2D, modulation des conditions de milieu, tests de prolifération et de viabilité cellulaire, analyses de synergie thérapeutique, analyse de données de transcriptomique et protéomique, interprétation et présentation des résultats en réunion d’équipe.

Profil recherché :

Etudiant(e) de Master 2 en Biologie-Santé, Cancérologie, Biologie cellulaire ou domaine proche.

Master 1 validé avec mention.

Expérience en culture cellulaire indispensable (lors du stage de M1 notamment).