Explorer la capacité d'adaptation de la cellule face à une défaillance de la machinerie de biogenèse des centres fer-soufre mitochondriaux

Avec un effectif de près de 200 personnes, l’ICSN constitue le pôle chimie du campus CNRS de Gif sur Yvette. L’Institut est situé en bordure du campus Paris-Saclay et fait partie intégrante de cette nouvelle Université. L’ICSN développe des activités à l’interface chimie-biologie, avec les substances naturelles comme objet d’étude et source principale d’inspiration.

Les mitochondries sont des organites essentiels qui remplissent des fonctions bien plus larges que leur rôle de « centrale énergétique » de la cellule. Au-delà de la production d’ATP, elles sont au cœur de nombreuses voies métaboliques comme la biosynthèse de cofacteurs indispensables tels que les centres fer-soufre (Fe-S). Ces centres interviennent comme transporteurs d’électrons, senseurs de l’état rédox, catalyseurs ou donneurs de soufre. Grâce à cette remarquable diversité fonctionnelle, les protéines contenant des centres Fe-S participent à de nombreux processus cellulaires fondamentaux comme la respiration mitochondriale, la traduction des ARNm, ainsi que la réplication et la réparation de l’ADN. Les cellules ont développé des machineries permettant l’assemblage et le transfert des centres Fe-S vers les protéines cibles. Chez l’Homme, deux systèmes interconnectés assurent la biogenèse des centres FeS : la machinerie mitochondriale ISC, responsable de la synthèse de tous les centres Fe-S, quelle que soit la localisation finale des protéines qui les contiennent, et la machinerie cytosolique CIA, qui assure la maturation des protéines Fe-S du cytosol et du noyau, en utilisant un précurseur fourni par la machinerie ISC. Des mutations affectant les composants de la machinerie ISC ont été décrites comme responsables de maladies mitochondriales rares présentant une grande hétérogénéité clinique bien que toutes résultant d’altérations d’une même voie biologique. Ces observations soulignent la nécessité de mieux comprendre les interactions moléculaires au sein de la machinerie ISC et ses mécanismes de régulation. A ce jour, les recherches sur les maladies associées à la machinerie ISC se sont principalement concentrées sur la description de cas cliniques ainsi que sur la caractérisation moléculaire et biochimique des variants. En revanche, les mécanismes d’adaptation aux défauts de biogenèse des centres Fe-S demeurent largement méconnus, limitant ainsi les perspectives de développement de nouvelles approches thérapeutiques. Les objectifs du projet sont les suivants :

- Identifier des suppresseurs de défauts de la machinerie ISC qu’ils soient génétiques (surexpression de gènes ou mutations secondaires compensant une perte de fonction) ou chimiques (molécules capables d’atténuer les effets de mutations pathogènes), au moyen de criblages réalisés chez la levure Saccharomyces cerevisiae.

- Elucider les mécanismes moléculaires par lesquels les suppresseurs les plus prometteurs exercent leur effet compensateur.

En révélant les mécanismes d’adaptation, ces travaux permettront d’approfondir notre compréhension de la régulation de la machinerie ISC, d’apporter de nouvelles connaissances mécanistiques sur son fonctionnement et de poser les bases du développement de stratégies thérapeutiques pour les maladies mitochondriales liées aux défauts de biogenèse des centres Fe-S.

Nous recherchons un(e) candidat(e) rigoureux(se), curieux(se), capable de travailler efficacement en équipe et motivé(e) par la recherche expérimentale. Une formation pratique et théorique en biologie moléculaire, génétique et biochimie sont requises. Un bon niveau d’anglais est nécessaire pour lire la littérature scientifique et communiquer avec des collègues internationaux. Toute expérience en biologie mitochondriale, sur le modèle levure ou en bio-informatique constituera un atout supplémentaire.