Renforcement de la signalisation STING par l’inhibition d’UBE2N : un double effet sur son activation et sa stabilité

Les cancers de l'ovaire constituent la seconde cause de décès par cancer gynécologique dans le monde, avec 207 000 décès pour 324 000 cas chaque année. Cependant, le taux de survie à 5 ans des patientes ne dépasse pas 30 %, principalement en raison de rechutes, dues à l'acquisition d'une résistance à la chimiothérapie, constituée de molécules qui endommagent l’ADN. La réponse est associée à la capacité des cellules cancéreuses à réparer l’ADN. Chez la moitié des patientes, des altérations de cette réparation permettent une bonne réponse aux traitements. Mais lors des rechutes, les cellules cancéreuses restaurent leurs capacités de réparation, et deviennent résistantes. Notre laboratoire s’intéresse à l’inhibition de la réparation de l’ADN afin de (re)sensibiliser les cellules aux traitements. Nous avons montré que l’inhibition d’UBE2N, une protéine importante dans la réparation de l’ADN, resensibilise des cellules cancéreuses à l’action des traitements. C’est pourquoi nous recherchons des outils capables d’inhiber UBE2N chez l’humain. Un autre aspect important de la progression tumorale est la capacité des cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire. Diverses stratégies sont mises en œuvre, notamment dans notre laboratoire, afin de restaurer une réponse immunitaire contre la tumeur. De manière intéressante, nous avons remarqué qu’UBE2N, en plus de favoriser la réparation de l’ADN, a un effet limitant sur la capacité des cellules tumorales à provoquer une réponse immunitaire antitumorale. Nous faisons l’hypothèse que l’inhibition d’UBE2N montre des effets antitumoraux synergiques entre une réduction des capacités de réparation de l’ADN des cellules cancéreuses, et en levant une inhibition sur la réponse immunitaire antitumorale. Notre projet explorera cette hypothèse, et nous espérons que sa réalisation puisse nous aider à proposer des stratégies thérapeutiques innovantes afin d’améliorer le pronostic de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.          

L’Unité Inserm U1086 développe des recherches fondamentales et appliquées portant sur les déterminants individuels et collectifs de la survenue des cancers et de leur évolution. Elle réunit 96 personnes, chercheurs, enseignants chercheurs et praticiens hospitaliers, ingénieurs et techniciens de disciplines différentes allant de la biologie à la santé publique de l’Université de Caen Normandie, du CHU de Caen, du CLCC François Baclesse et de l’Inserm. L’équipe de l’axe BioTICLA (« Médecine de précision des cancers de l’ovaire ») dans laquelle sera réalisé ce projet, dirigée par le Dr. Laurent Poulain, est reconnue sur le plan national et international pour ses travaux sur les cancers de l’ovaire, sa capacité à faire interagir cliniciens et chercheurs et à mettre en place des études cliniques translationnelles. Elle travaille ainsi sur : (i) la mise en place d’outils d’aide à la décision thérapeutique, à la fois par la recherche de biomarqueurs prédictifs et/ou pronostiques et par le développement de tests fonctionnels prédictifs (en particulier via l’utilisation d’organoïdes tumoraux ou Patient-Derived Tumor Organoids (PDTO) ; (ii) le développement de stratégies thérapeutiques innovantes, en participant à des études de drug design, en recherchant de nouvelles cibles thérapeutiques et en évaluant l’intérêt de diverses stratégies combinatoires.

Connaissances :

- Solides connaissances en biologie des cancers.

- Connaissances en réparation de l’ADN.

- Connaissances en pharmacologie anticancéreuse et/ou en étude de combinaisons thérapeutiques.

- Une expérience ou des connaissances en immunologie des cancers et/ou en immuno-oncologie constituent un atout.

- Anglais scientifique requis, écrit et oral (le projet peut impliquer la participation de membres non-francophones).

Compétences opérationnelles :

- Maîtrise – ou a minima notions conceptuelles solides – des principales techniques de biologie cellulaire et moléculaire.

- Maitrise de la culture cellulaire

- Capacité à communiquer les résultats scientifiques, à l’écrit comme à l’oral.    

Compétences comportementales :

- Aptitude au travail en équipe et au sein d’une équipe pluridisciplinaire.

- Capacité à interagir avec des biologistes et cliniciens.

- Autonomie, esprit d’initiative et capacité à résoudre des problèmes expérimentaux.

- Rigueur scientifique et sens de l’organisation.

- Bonnes capacités de communication et de rédaction scientifique.