Dérégulations épigénétiques et variabilité phénotypique des neuropathies optiques héréditaires mitochondriales.

The Institute for Neurosciences of Montpellier (INM) is the Joint Research Unit U1298 Inserm/University of Montpellier. It comprises 8 Inserm teams and a staff of 200 personnel working on sensory-motor deficits and neurodegeneration. INM aims to gather fundamental and translational research to study the development, synaptic plasticity and integration, and neurodegenerative processes leading to disorders of the central and sensory-motor systems.

Our fundamental research is the ground for the development of innovative therapeutic (cell and gene therapy) and diagnostic (genetics and proteomics) strategies for hereditary retinal and optic nerve blindness, corneal damages, auditory neuropathy (deafness and tinnitus), somatosensory diseases (touch and pain), sleep disorders, cognition disorders (autism, schizophrenia, environmental stress) and neurodegenerative diseases (amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease).

Research, from the molecular level to the integrated system, is conducted using cutting-edge technical platforms (functional analysis, stem cell and organoids, neurogenetics, proteomics, biostatistics and epidemiology, photonic and electronic imaging). Our translational research is based on strong interactions with clinical services (neurology, ophthalmology, ENT). We benefit from the support of patient associations and interact constructively with industry.

Contexte et problématique : 

Nous avons identifié que des mutations dominantes du gène SSBP1 étaient responsables d’une Neuropathie Optique Héréditaire associant variablement une dégénérescence du nerf optique, une dystrophie maculaire, une surdité, une myopathie et une tubulopathie (Piro-Megy, Sarzi et al., JCI 2020 ; Del Dotto et al., JCI, 2020). SSBP1 est une protéine essentielle, impliquée dans la réplication de l’ADN mitochondrial (ADNmt) et se liant à ses adénines méthylées (m6A). Les m6A sont des modifications épigénétiques qui régulent le nombre de copies et la transcription de l’ADNmt, influençant ainsi l’activité mitochondriale. 

Question : Les liens entre la fonction de SSBP1 et les méthylations des ADN/ARN mitochondriaux ne sont pas connus. Nous émettons l’hypothèse que SSBP1 serait une protéine importante pour la régulation des processus épigénétiques mitochondriaux. Ainsi, sa perte de fonction pourrait impacter la régulation de l’expression de gènes métaboliques, prédisposant à des variations phénotypiques chez les patients.

Objectifs : L’étudiant(e) en stage réalisera l’analyse de profils épigénétiques sur l’ADN du poisson modèle et sur des ADN de tissus provenant de patients SSBP1. Il/Elle comparera les profils épigénétiques et physiopathologiques des patients avec une neuropathie optique isolée, avec ceux présentant une pathologie syndromique. 

Méthodologie :  L’étudiant(e) s’appuiera sur des données récemment obtenues en RNA-seq. Les études reposeront sur des échantillons de patients/poisson qui présentent les altérations moléculaires caractéristiques de la maladie. Ce projet translationnel s'appuie sur la collaboration avec le centre de référence pour les maladies neurosensorielles héréditaires Maolya de l'hôpital Gui de Chauliac de Montpellier et l’Universitat di Bologna.

Compétences recherchées:

- Curiosité, sens de l'organisation.

- Une experience en biologie moléculaire ou en analyses de données omics (RNAseq, Proteomique, epigenomique)

- Une experience de tri cellulaire type FACS serait un plus.

Parler français n'est pas une obligation.