Rôle des circuits GABAergiques dans les troubles du spectre autistique

Description du projet de recherche Le retrait social et les anomalies du traitement sensoriel sont des phénotypes caractéristiques des troubles du spectre autistique (TSA). Au cours des deux dernières décennies, les progrès remarquables réalisés dans l'identification des gènes associés aux TSA ont permis la création de plusieurs modèles murins, facilitant ainsi l'élucidation des bases neurobiologiques sous-jacentes aux phénotypes apparentés aux TSA. Les cellules parvalbumine-positives (PV) constituent un sous-type majeur d'interneurones GABAergiques innervant des centaines de cibles postsynaptiques, avec de multiples synapses regroupées autour du corps cellulaire et des dendrites proximales des neurones pyramidaux.

Des études récentes suggèrent qu'une hypofonction des cellules PV est causalement liée aux phénotypes apparentés aux TSA chez les modèles murins et que des stratégies visant à augmenter directement l'activité des cellules PV peuvent corriger les déficits comportementaux. Ce projet vise à identifier comment différentes altérations des cellules PV contribuent aux phénotypes sensoriels dans différents modèles de TSA, en s'intéressant particulièrement aux différences liées au sexe. Il nécessitera la combinaison d'approches moléculaires, génétiques, d'imagerie et électrophysiologiques in vivo ou in vitro.

Les circuits inhibiteurs GABAergiques sont des régulateurs clés de l'excitabilité cérébrale et des fonctions cognitives. Leur développement, particulièrement sensible à l'expérience et à l'activité neuronale, repose sur des mécanismes moléculaires et cellulaires précis qui modulent la plasticité corticale et la dynamique des réseaux neuronaux. Nous sommes intéressés par les mécanismes qui contrôlent le développement, la maturation et la plasticité de différents interneurones inhibiteurs du cortex postnatal.

Pour décortiquer ces processus, nous combinons une approche multidisciplinaire intégrée, incluant la génétique et modèles animaux, imagerie à haut-resolution et électrophysiologie (patch-clamp ex vivo ainsi qu'enregistrements in vivo) et évaluations comportementales ciblées.

Dans cette perspective, nous étudions comment les altérations des circuits GABAergiques contribuent à la physiopathologie dans des modèles murins de troubles neurodéveloppementaux. Notre objectif ultime est de déterminer si et comment la modulation ciblée de ces réseaux permet de restaurer le traitement sensoriel, la cognition et les déficits comportementaux associées à ces pathologies.

Une expérience préalable dans l'une des approches suivantes est fortement encouragée : chirurgie stéréotaxique ; études comportementales chez les rongeurs ; enregistrements patch-clamp sur des tranches de cerveau ; imagerie calcique in vivo ; enregistrement électrophysiologique in vivo ; cultures 2D/3D (organoïdes) d'iPSC dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines.