Marquage rapide d'anticorps au fluor-18 : vers des procédés simplifiés et performants pour l'imagerie médicale

L’imagerie par tomographie par émission de positons, ou imagerie TEP, est un outil de diagnostic incontournable en médecine moderne pour l’identification et le traitement d’un grand nombre de maladies. Cette technique repose sur l’injection au patient d’un radiotraceur, une molécule équipée d’un atome radioactif ayant une demi-vie brève tel que le fluor-18 (T_1/2 = 109 min) et qui va cibler un évènement biologique particulier. Après injection, le patient passe sous une caméra TEP qui va permettre de localiser la molécule injectée en trois dimensions.

Au-delà des radiopharmaceutiques existants ([¹⁸F]FDG, [¹⁸F]Choline, [¹⁸F]DOPA…), qui ont permis de révolutionner la prise en charge de patients atteints de cancers, il est indispensable de disposer aujourd’hui d’outils plus spécifiques et mieux ciblés que les traceurs de processus métaboliques. Les anticorps répondent idéalement à ces critères en tant que vecteurs de ciblage et sont aujourd’hui massivement exploités en imagerie TEP dans le cadre de très nombreuses études.[1] Ces espèces sont le plus souvent marquées avec des radiométaux par chimie de chélation.

Lorsque leur distribution le permet,[2] le marquage d’anticorps au fluor-18, isotope de référence en imagerie TEP, nécessite un procédé en deux étapes long et complexe. Cette complexité est due à la nature même de ces biomolécules, fragiles et hydrosolubles, qui ne tolèrent pas les conditions généralement requises pour la réactivité du fluor-18, souvent à haute température et en milieu strictement anhydre. Pour résoudre cette apparente antinomie, les techniques de marquage courantes reposent sur une approche indirecte impliquant le marquage d’une plateforme moléculaire bispécifique dans un premier temps, suivie ensuite de sa bioconjugaison avec la protéine et sa purification. Ces procédés sont ainsi peu compatibles avec les contraintes de production indispensables à l’accompagnement clinique de ces radiopharmaceutiques. Bien que quelques méthodes de marquage direct au fluor-18 commencent à émerger,[3] une seule aujourd’hui semble compatible avec des objets aussi complexes que les anticorps, mais sa robustesse in vivo est encore à confirmer.[4]

L’objectif du sujet de thèse proposé est de développer une nouvelle méthode de marquage direct d’anticorps avec le fluor-18, par simple incubation de la biomolécule avec la solution aqueuse de fluor-18 produite par le cyclotron.

Ce projet sera mené au sein du laboratoire d’imagerie BioMaps au Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) du CEA, dans l'équipe "Développements d’agents radiopharmaceutiques et d’imagerie" (DRIM). En plus des activités de synthèse organique et de radiochimie réalisées pour le projet de thèse, le doctorant évoluera dans un contexte fortement multidisciplinaire réunissant les différents domaines de l’imagerie médicale.

Diplômé d’un master 2 de chimie organique ou ingénieur chimiste, le candidat devra avoir une excellente maîtrise des procédés de synthèse organique. Aucun prérequis en chimie de marquage ni en biochimie n’est demandé, mais le candidat devra être animé par un intérêt marqué pour un projet multidisciplinaire et une volonté de découvrir de nouveaux champs disciplinaires.