Les mitochondries comme plateforme d'intégration et de modulation du stress chimique environnemental dans les kératinocytes // Mitochondria as central hub for integrating and modulating environmental chemical stress in keratinocytes

La dermatite allergique de contact (DAC) est une pathologie inflammatoire cutanée fréquente, résultant de l'exposition à des molécules chimiques sensibilisantes (CS). Les kératinocytes (KC), cellules majoritaires de l'épiderme, constituent la première ligne de défense face à ces agressions environnementales. Loin d'être de simples cellules structurales, les KC sont immunocompétents et capables de produire, de moduler et d'intégrer des signaux inflammatoires, contribuant ainsi à la régulation de l'immunité cutanée et à la composition du microenvironnement local. Ils jouent donc un rôle déterminant dans l'initiation et l'amplification des réponses immunitaires. L'émergence du concept d'immunométabolisme a profondément renouvelé la compréhension des réponses inflammatoires, en mettant en évidence des reprogrammations métaboliques majeures associées à l'activation immunitaire. Au-delà de leur fonction bioénergétique, les mitochondries apparaissent aujourd'hui comme des plateformes centrales de signalisation, capables de moduler les voies inflammatoires via le contrôle des états métaboliques et la production d'espèces réactives de l'oxygène mitochondriales (mtROS). Cependant, lorsque les mécanismes de contrôle de la qualité mitochondriale sont dépassés, un dysfonctionnement mitochondrial peut survenir. La libération de composants mitochondriaux, tels que les mtROS ou divers métabolites, peut alors agir comme des motifs moléculaires associés aux dommages (mtDAMPs), favorisant l'activation de réponses inflammatoires. Des travaux préliminaires de notre équipe, ainsi que plusieurs études récentes, suggèrent un lien étroit entre le dysfonctionnement mitochondrial, les réarrangements métaboliques et l'acquisition d'un phénotype pro-inflammatoire chez les KC exposés aux CS.
L'objectif principal de ce projet est donc d'identifier les mécanismes par lesquels les mitochondries régulent l'immunité innée des kératinocytes et contribuent au développement de l'inflammation cutanée induite par les CS. Nous analyserons l'impact de ces agents chimiques sur la fonction mitochondriale des KC, en évaluant le métabolisme énergétique, la production de mtROS et la génération de mtDAMPs. Une attention particulière sera portée à l'association entre les altérations mitochondriales observées et les signatures inflammatoires propres à chaque composé testé. Une approche mécanistique permettra de déterminer la contribution respective de ces différents processus à l'acquisition du phénotype inflammatoire. Enfin, le rôle de la réponse mitochondriale aux protéines mal repliées (mtUPR) sera exploré. Ce mécanisme adaptatif, essentiel au maintien de la protéostase mitochondriale, pourrait constituer un déterminant clé de la résilience ou, au contraire, de la vulnérabilité des kératinocytes face au stress chimique.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Allergic contact dermatitis (ACD) is a common inflammatory skin disorder resulting from exposure to chemical sensitizers (CS). Keratinocytes (KC), the predominant cell type in the epidermis, constitute the first line of defense against environmental insults. Beyond their structural role, KC are immunocompetent cells capable of producing and integrating inflammatory signals, thereby actively shaping the cutaneous microenvironment and contributing to the initiation and amplification of immune responses. The emergence of immunometabolism has reshaped our understanding of inflammatory processes by highlighting the tight interplay between metabolic reprogramming and immune activation. In this context, mitochondria are increasingly recognized not only as bioenergetic organelles but also as central signaling platforms that regulate inflammatory pathways through metabolic control and the production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS). When mitochondrial quality control mechanisms are overwhelmed, mitochondrial dysfunction may occur, leading to the release of mitochondrial components that act as damage-associated molecular patterns (mtDAMPs), thereby further amplifying inflammatory responses. Preliminary data from our group, together with recent literature, support a close link between mitochondrial alterations, metabolic rewiring, and the acquisition of a pro-inflammatory phenotype in KC exposed to CS.
The main objective of this project is to elucidate the mechanisms by which mitochondria regulate innate immune responses in keratinocytes and contribute to CS-induced inflammation. We will assess the impact of selected chemical sensitizers on mitochondrial function by analyzing cellular bioenergetics, mtROS production, and mtDAMP generation. We will further determine the extent to which mitochondrial alterations correlate with compound-specific inflammatory signatures. A mechanistic approach will allow us to define the relative contribution of these processes to the establishment of the inflammatory phenotype. Finally, particular attention will be given to the mitochondrial unfolded protein response (mtUPR), a key adaptive pathway that preserves mitochondrial proteostasis. Its role in determining keratinocyte resilience or susceptibility to chemical stress will be specifically investigated.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2026

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

Nous recherchons de jeunes scientifiques motivés, dotés d'un excellent esprit d'équipe et désireux d'obtenir un doctorat en sciences biologiques. Le candidat doit être titulaire d'un master et maîtriser les techniques de culture cellulaire et de biochimie. Des connaissances en immunologie générale et en toxicologie sont nécessaires.
We are currently seeking motivated young scientists who demonstrate strong team spirit and are interested in pursuing a PhD in biological sciences. Ideal candidates will possess a Master's degree and exhibit proficiency in cell culture and biochemistry techniques. A comprehensive understanding of general immunology and toxicology is also required.