Utilisation des hautes pressions pour la synthèse de nouvelles formes optimisées de principes actifs // High-Pressure Approaches for the Development of Optimized Pharmaceutical Polymorphs

Lors de la conception d'un médicament les scientifiques sont souvent confrontés à deux propriétés antagonistes du principe actif : stabilité et biodisponibilité. Un médicament peu soluble pouvant difficilement avoir une action thérapeutique dans le corps humain, l'optimisation de cette propriété est un défi majeur du génie pharmaceutique. La possibilité de modifier la forme polymorphique donc l'état physique du principe actif -sans modifier sa chimie- offre de nombreux avantages puisque différents polymorphes cristallins d'un même principe actif conduisent souvent à des propriétés différentes en termes de stabilités physico-chimiques, solubilité, taux de dissolution, biodisponibilité et donc d'efficacité finale.
Les effets de pression sont couramment étudiés dans de nombreux domaines pour synthétiser de nouveaux matériaux ou modifier certaines de leurs propriétés. Les matériaux moléculaires thérapeutiques sont très sensibles aux conditions environnementales (température, contraintes mécaniques, humidité) et particulièrement à la pression en raison du rôle des interactions faibles intermoléculaires, susceptibles d'être facilement modifiées dans leur structure cristalline. Aussi, l'application de hautes pressions sur des principes actifs moléculaires devrait conduire à l'obtention de nouvelles formes polymorphiques métastables.

Le sujet de thèse a pour but d'utiliser des hautes pressions pour obtenir de nouvelles formes polymorphiques de principes actifs peu soluble et couplera expérimentations et simulations atomistiques.

Deux approches seront utilisées pour les expérimentations afin de stabiliser à la pression atmosphérique de nouveaux polymorphes de principes actifs :

-Coupler expériences de pression et de température pour appliquer une pression hydrostatique sur un principe amené à l'état liquide.

-Appliquer une pression non hydrostatique.

Les presses gros volumes disponibles au sein du laboratoire seront sollicitées pour réaliser les expériences de haute pression, tandis que la spectroscopie Raman et la diffraction des rayons X permettront d'obtenir directement des informations structurales sur les matériaux. Ces analyses permettront d'analyser et de quantifier les polymorphes obtenus, mais aussi, si nécessaire, de détecter la distribution des différents polymorphes. Enfin, afin de finaliser la caractérisation structurale des nouvelles structures cristallographiques formées sous pression, des demandes de temps de faisceau sur synchrotron seront effectuées.

Les simulations seront axées sur la nature dynamique de la transition de phase dans les principes actifs en utilisant des potentiels d'interaction basés sur l'apprentissage automatique (MLIP) pour construire des champs de forces dont on contrôlera la complexité mathématique afin de préserver au maximum la physique du système. Ces calculs permettront d'isoler les structures situées au sommet de la barrière d'énergie libre pour la nucléation du liquide vers le cristal, de mesurer les vitesses de nucléation et de caractériser précisément les mécanismes associés. Enfin, les simulations permettront de tester une variété de conditions, notamment la température et la pression, ce qui est crucial pour compléter les mesures expérimentales.
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During drug development, scientists are often confronted with two antagonistic properties of the active pharmaceutical ingredient (API): stability and bioavailability. A poorly soluble drug is unlikely to exert an effective therapeutic action in the human body, making the optimization of this property a major challenge in pharmaceutical engineering. The ability to modify the polymorphic form—and therefore the physical state—of an active ingredient without altering its chemical structure offers significant advantages, as different crystalline polymorphs of the same API often exhibit distinct physicochemical stability, solubility, dissolution rate, bioavailability, and ultimately therapeutic efficacy.
Pressure effects are widely investigated in many fields to synthesize new materials or to modify their properties. Therapeutic molecular materials are highly sensitive to environmental conditions (temperature, mechanical stress, humidity), and particularly to pressure, due to the key role of weak intermolecular interactions, which can be readily altered within the crystal structure. The application of high pressure to molecular APIs is therefore expected to lead to the formation of new metastable polymorphic forms.
The objective of this PhD project is to use high pressure to obtain new polymorphic forms of poorly soluble APIs, combining experimental investigations and atomistic simulations. Two experimental approaches will be employed to stabilize new API polymorphs at ambient pressure:
-Coupling pressure and temperature experiments to apply hydrostatic pressure to an API brought into the liquid state.
-Applying non-hydrostatic pressure conditions.
The large-volume presses available within the laboratory will be used to perform high-pressure experiments, while Raman spectroscopy and X-ray diffraction will provide direct structural information on the materials. These analyses will enable the identification and quantification of the polymorphs obtained, and, when necessary, the detection of polymorphic phase distributions. Finally, to complete the structural characterization of the new crystallographic structures formed under pressure, beamtime proposals will be submitted to synchrotron facilities.
The simulation work will focus on the dynamic nature of phase transitions in APIs, using machine learning interatomic potentials (MLIPs) to construct force fields whose mathematical complexity will be carefully controlled in order to preserve the underlying physics of the system as much as possible. These calculations will make it possible to identify structures located at the top of the free energy barrier for liquid-to-crystal nucleation, measure nucleation rates, and precisely characterize the associated mechanisms. Furthermore, the simulations will allow a wide range of conditions, particularly temperature and pressure, to be explored, which is essential for complementing the experimental measurements.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://umet.univ-lille.fr/offres.php?lang=fr

Enseignement supérieur

Université de Lille

104 Sciences de la Matière du Rayonnement et de l'Environnement

Le/la candidat(e) doit être titulaire d'un master (MSc ou équivalent) en science des matériaux, physique de la matière condensée, chimie physique ou dans une discipline apparentée (ou être en cours d'obtention). Nous recherchons un(e) candidat(e) manifestant un intérêt marqué pour le travail expérimental en laboratoire et la simulation numérique des matériaux. Une forte motivation pour les approches combinant expérimentation et simulation est essentielle pour ce projet, qui vise à comprendre et à contrôler les transitions polymorphes dans les matériaux pharmaceutiques sous des conditions de pression extrême. Idéalement, le/la candidat(e) possédera: - Un intérêt marqué pour les techniques expérimentales avancées (une expérience en expériences haute pression, diffraction des rayons X ou spectroscopie Raman serait un atout) - Un intérêt pour les méthodes de simulation atomistique (DFT, dynamique moléculaire ou approches apparentées) - Des compétences en traitement et analyse de données - La capacité de travailler à l'interface entre la physique, la chimie et la science des matériaux. Une forte motivation pour la recherche fondamentale à visée appliquée, ainsi que la capacité de travailler dans un environnement multidisciplinaire, sont attendues. De bonnes compétences en communication écrite et orale (en particulier en anglais) sont requises.
The candidate must hold (or be in the process of obtaining) a Master's degree (MSc, or equivalent) in materials science, condensed matter physics, physical chemistry, or a related discipline. We are seeking a candidate with a strong interest in both experimental laboratory work and numerical simulation of materials. A clear motivation for combined experimental and simulation approaches is essential for this project, which aims to understand and control polymorphic transitions in pharmaceutical materials under extreme pressure conditions. Ideally, the candidate will have: -A strong interest in advanced experimental techniques (experience in high-pressure experiments, X-ray diffraction, or Raman spectroscopy would be an asset) -An interest in atomistic simulation methods (DFT, molecular dynamics, or related approaches) -Skills in data processing and analysis -The ability to work at the interface between physics, chemistry, and materials science. A strong motivation for fundamental research with applied perspectives, as well as the ability to work in a multidisciplinary environment, is expected. Good written and oral communication skills (particularly in English) are required.