INTERACTION ENTRE ADAMTS1 ET SES PROTEINES PARTENAIRE : CARACTERISATION MOLECULAIRE ET FONCTIONNELLE // UNRAVELING THE INTERPLAY BETWEEN ADAMTS1 AND PARTNER PROTEINS: MOLECULAR CHARACTERISATION AND FUNCTIONAL INSIGHTS

Le syndrome de Marfan est dû à des mutations du gène FBN1 (15q21), qui code pour la protéine de matrice extracellulaire fibrilline-1 (fbn1). La prévalence est estimée à 1/5 000 et il n'y a pas de différence entre les sexes. La maladie se caractérise par une combinaison variable de manifestations cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmiques et pulmonaires. Dans un modèle de souris MFS, nous avons récemment découvert que la fbn1 est également impliquée dans l'angiogenèse. Lorsque le gène codant pour la fbn1 est mutée, l'angiogenèse est altérée (ref. 1-4).
Fbn1 est une glycoprotéine qui se polymérise en microfibrilles. Dans le modèle de rétine de souris, fbn1 se trouve dans la matrice péricellulaire autour des cellules endothéliales invasives (cellules localisées au front angiogénique) qui bourgeonnent pour faire croitre le réseau vasculaire. Dans cette situation, la fbn1 n'est pas associée à de l'élastine, ce qui indique un rôle distinct de celui joué dans la construction des fibres élastiques. En utilisant des stratégies in vitro et la spectrométrie de masse, nous avons également montré que fbn1 induit l'expression de la métalloprotéase de la matrice extracellulaire : ADAMTS1 (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs). En revenant au contexte in vivo, nous avons détecté une colocalisation d'ADAMTS1 avec fbn1. Ainsi, ADAMTS1 pourrait fonctionner avec fbn1 au cours du processus angiogénique.
Cependant, ADAMTS1 est connue comme une protéine avec des propriétés anti-angiogénique, elle séquestre le VEGF et l'empêche ainsi de stimuler l'angiogenèse. En outre, ADAMTS1 a une spécificité de substrat contre le versican, mais son activité enzymatique est faible. Le domaine désintégrine de ADAMTS1 n'est pas fonctionnel. Ces résultats ne sont pas cohérents avec la fonction pro-angiogénique de fbn1 que nous avons mise en évidence. Les fonctions de ADAMTS1 apparaissent donc comme mal définies.
Le but du projet est de mieux comprendre i) comment ADAMTS1 fonctionne pendant l'angiogenèse, ii) l'interrelation/interaction entre fbn1 et ADAMTS1, iii) d'examiner comment les fonctions effectrices d'ADAMTS1 en aval de fbn1, sont impliquées dans les symptômes du MFS par le biais d'anomalies de la vascularisation, y compris une croissance osseuse excessive.
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Marfan syndrome (MFS) is caused by mutations of the FBN1 gene (15q21), which codes for the extracellular matrix protein fibrillin-1 (fbn1). The prevalence is estimated at 1/5,000 and there is no difference between sexes. The disease is characterized by a variable combination of cardiovascular, musculo-skeletal, ophthalmic and pulmonary manifestations. In an MFS mouse model, we recently discovered that fbn1 is also involved in angiogenesis. When the gene encoding fbn1 is mutated, angiogenesis is impaired (ref. 1-3).
Fbn1 is a large glycoprotein that polymerizes into microfibrils. In the mouse retina model, fbn1 is found in the pericellular matrix around invasive endothelial cells (tip cells at the angiogenic front) sprouting from the growing vasculature. In this context, fbn1 is devoid of elastin pointing at a role distinct from that played in the construction of elastic fibers. Using in vitro strategies and mass spectrometry, we further showed that fbn1 induces the expression of the extracellular metalloprotease ADAMTS1 (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs). Back to the in vivo setting, we detected colocalization of ADAMTS1 with fbn1. Thus, ADAMTS1 may assist fbn1 during the angiogenic process.
However, ADAMTS1 is well known as an anti-angiogenic protein, it sequesters VEGF and thereby prevents it from stimulating angiogenesis. In addition, ADAMTS1 has substrate specificity against versican, but its enzymatic activity is weak. ADAMTS1 disintegrin domain is not functional. These findings are not consistent with the pro-angiogenic function of fbn1 that we have highlighted. Alltogether, ADAMTS1 functions remain unclear.
The aim of the project is to better understand i) how ADAMTS1 functions during angiogenesis, ii) the interrelation/interaction between fbn1 and ADAMTS1, iii) to examine how ADAMTS1 effector functions downstream of fbn1, are involved in MFS symptoms through vascularization abnormalities, including excessive bone growth.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : http://genot-lab.org

Appel à Projets - China Scholarship Council (CSC)

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Le (la) candidat(e) doit être un(e) jeune scientifique très motivé(e), enthousiaste et efficace. L'expérience de la biologie cellulaire vasculaire sera un atout. Une expérience en imagerie cellulaire est souhaitable. Il / Elle doit être capable de travailler en équipe ainsi qu'en autonomie. D'excellentes compétences en communication et en anglais écrit sont requises. Il/elle doit être fortement motivé pour réaliser une recherche de haut niveau dans un domaine scientifique stimulant.
The candidate must be a highly motivated, enthusiastic and efficient young scientist. experience in vascular cell biology will be a plus; experience in cell imaging is desirable. He/She must be capable of working in a team as well as independently. Excellent communication skills and written English are required. Strong interest in pursuing top-level research in a stimulating field of science.