Titre : Impact de la Reprogrammation du métabolisme lipidique dans la sensibilité au Venetoclax des leucémies aiguës myéloïdes : implications métaboliques, épigénétiques et perspectives thérapeutiques (METAVEN) // Impact of lipid metabolism reprogramming

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) constituent un défi thérapeutique majeur en hématologie, en raison de leur agressivité et d'un taux de rechute élevé malgré les progrès continus de la chimiothérapie. L'introduction du Venetoclax, un agent pro-apoptotique ciblant la protéine BCL-2, a marqué une avancée significative, notamment en combinaison avec l'Azacytidine (VEN-AZA), aujourd'hui considérée comme un traitement standard chez les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive. Toutefois, la fréquence des résistances primaires ou acquises limite encore l'efficacité de ce traitement.
Tenant compte de nos résultats déjà publiés et des données de la littérature, ce projet repose sur l'hypothèse innovante que le métabolisme de la phosphocholine (PC), un dérivé phospholipidique, module la réponse des cellules leucémiques au Venetoclax via des mécanismes à la fois métaboliques et épigénétiques. En d'autres termes, des altérations du métabolisme lipidique influenceraient non seulement la survie cellulaire, mais également l'expression des gènes régulateurs de l'apoptose, en modifiant l'état épigénétique des cellules.
Le projet s'articule autour de cinq enjeux majeurs :
• Comprendre le rôle du métabolisme de la phosphocholine dans la réponse au Venetoclax.
• Identifier les interactions fonctionnelles entre les dérivés de la phosphocholine et les régulateurs de l'apoptose.
• Évaluer les effets de l'inhibition du métabolisme phospholipidique sur les fonctions cellulaires et mitochondriales.
• Explorer les altérations épigénétiques induites par les dérivés lipidiques et leur impact sur la sensibilité au traitement.
• Rechercher des biomarqueurs métaboliques et épigénétiques prédictifs de la réponse thérapeutique.
Le projet s'appuie sur des modèles cellulaires leucémiques caractérisés selon leur sensibilité au Venetoclax (répondeurs vs résistants), complétées par l'analyse d'échantillons de patients du CHU Grenoble Alpes. Les études fonctionnelles incluront la viabilité cellulaire, le cycle, l'apoptose (cytométrie, expression des protéines), l'exploration de la ferroptose en lien avec la lipidomique et une analyse transcriptomique comparative, le screening de gènes candidats par méthodologie CRISPR et la génération de PDX.
Les investigations métaboliques reposent sur la lipidomique (GC-MS/LC-MS), l'analyse de la fonction mitochondriale (Seahorse®) et la quantification du ratio Acetyl-CoA/Acyl-CoA, en articulation avec les données épigénétiques. Sur le plan épigénétique, seront réalisées des analyses ChIP-seq/CUT&RUN, l'étude de l'impact des dérivés lipidiques sur les marques histones (acétylation, méthylation) et la méthylation de l'ADN, ainsi que le profilage du méthylome.
Des approches pharmacologiques seront testées, notamment l'inhibition du métabolisme de la phosphocholine et des combinaisons thérapeutiques avec le Venetoclax pour identifier des synergies. La validation clinique vise à définir des signatures lipidiques et épigénétiques prédictives de la réponse dans les échantillons de patients.
En conclusion, ce projet, en intégrant les mécanismes métaboliques et épigénétiques et leurs interconnections, pourrait conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, au développement de biomarqueurs prédictifs, à une meilleure personnalisation de la prise en charge des LAM en complément des classifications ELN2022, et à des retombées scientifiques et technologiques (publications, brevets, stratégies thérapeutiques combinées)
Ainsi, en mettant en lumière de nouveaux leviers de modulation de la réponse thérapeutique, ce projet pourrait contribuer à améliorer significativement le pronostic des patients atteints de LAM.
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Acute myeloid leukemia (AML) is a major therapeutic challenge in hematology due to its aggressiveness and high relapse rate despite continuous advances in chemotherapy. The introduction of Venetoclax, a pro-apoptotic agent targeting the BCL-2 protein, marked a significant advance, particularly in combination with Azacytidine (VEN-AZA), now considered standard treatment for patients who are not eligible for intensive chemotherapy. However, the frequency of primary or acquired resistance still limits the effectiveness of this treatment.
Taking into account our previously published results and data from the literature, this project is based on the innovative hypothesis that the metabolism of phosphocholine (PC), a phospholipid derivative, modulates the response of leukemia cells to Venetoclax via both metabolic and epigenetic mechanisms. In other words, alterations in lipid metabolism would influence not only cell survival, but also the expression of apoptosis-regulating genes by modifying the epigenetic state of cells.
The project focuses on five main areas:
• Understanding the role of phosphocholine metabolism in the response to Venetoclax.
• Identifying functional interactions between phosphocholine derivatives and apoptosis regulators.
• Evaluating the effects of phospholipid metabolism inhibition on cellular and mitochondrial functions.
• Exploring epigenetic alterations induced by lipid derivatives and their impact on treatment sensitivity.
• Searching for metabolic and epigenetic biomarkers predictive of therapeutic response.
The project used leukemia cell models characterized according to their sensitivity to Venetoclax (responders vs. resistors), improved by the analysis of patient samples from Grenoble Alpes University Hospital. Functional studies will include cell viability, cell cycle, apoptosis (cytometry, protein expression), exploration of ferroptosis in relation to lipidomics and comparative transcriptomic analysis, screening of candidate genes using CRISPR methodology, and PDX generation.
Metabolic investigations are based on lipidomics (GC-MS/LC-MS), mitochondrial function analysis (Seahorse®), and quantification of the acetyl-CoA/acyl-CoA ratio, in regard with epigenetic data. On the epigenetic level, ChIP-seq/CUT&RUN analyses will be performed, along with studies of the impact of lipid derivatives on histone marks (acetylation, methylation) and DNA methylation, as well as methylome profiling.
Pharmacological approaches will be tested, including inhibition of phosphocholine metabolism and therapeutic combinations with Venetoclax to identify synergies. Clinical validation aims to define lipid and epigenetic signatures predictive of response in patient samples.
In conclusion, by integrating metabolic and epigenetic mechanisms and their interconnections, this project could lead to the identification of new therapeutic targets, the development of predictive biomarkers, better personalization of AML management in addition to the ELN2022 classifications, and scientific and technological spin-offs (publications, patents, combined therapeutic strategies). Hence, by highlighting new levers for modulating therapeutic response, this project could contribute to significantly improving the prognosis for patients with AML.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Culture cellulaire Cytométrie en flux (mort cellulaire et apoptose, cycle) Western Blot Seahorse Expérience dans les méthodes d'investigations des marques épigénétiques ( Cutt&run, ChipSeq..) Expérience dans le domaine des hémopathie malignes Notion de statistiques pour analyses des données Qualité humaine de travail en équipe, sens de l'interaction, curiosité et capacité d'être force de proposition pour le projet
Cell culture Flow cytometry (cell death and apoptosis, cycle) Western blot Seahorse Experience in methods for investigating epigenetic markers (Cutt&run, ChipSeq, etc.) Experience in hematological malignancies statistical skills for data analysis Ability to work as part of a team, to interact with others, curiosity and ability to make proposals for the project