Nouveau rôle d'une protéine de la réparation des bases oxydées dans la gestion du stress réplicatif- Conséquences sur la réponse immunitaire anti-tumorale. // New role of a base excision repair protein in replicative stress management – Consequences for t

Une accumulation de dommage à l'ADN ou un stress réplicatif entraine la libération de petits fragments d'ADN dans le cytosol. Ces ADN cytosoliques sont reconnus par des senseurs de l'ADN tel que cGAS entrainant l'activation de la voie cGAS-STING aboutissant à la production d'interférons de type I et de facteurs inflammatoires. Ce processus déclenche une réponse immunitaire innée permettant le recrutement de cellules immunes et la mort des cellules tumorales L'exposition des cellules aux radiations ionisantes entrainent la production d'ADN cytosoliques. Ainsi, il a été proposé que l'activation de la voie cGAS-STING participe à l'efficacité de la radiothérapie. De nos jours, les mécanismes moléculaires précis de production des ADN cytosoliques ne sont pas encore élucidés. Le laboratoire désire identifier de nouveaux acteurs moléculaires ou modulateurs pharmacologiques impliqués dans les mécanismes de production d'ADN cytosolique.
Il a été montré que le stress réplicatif pouvait être une source d'ADN cytosoliques et donc d'activation de la voie cGAS-STING. D'autre part, certaines espèces réactives de l'oxygène peuvent induire un stress réplicatif en ralentissant la réplication ou en bloquant les fourches de réplication.

Nous avons donc émis l'hypothèse que la déplétion de certaines protéines de la réparation des bases oxydées (BER ) favoriserait la production d'ADN cytosolique en génèrant un stress réplicatif.
Nous nous sommes focalisées sur les protéines du BER qui répareraient principalement les dommages oxydatifs bloquant pendant la phase S. Nous avons obtenu un grand nombre de résultats préliminaires qui ont renforcé cette hypothèse. Nos données montrent que la déplétion d'un acteur clé du BER augmente l'expression d'ISGs (Interferon stimulated genes) de façon dépendante de la voie cGAS. De plus, nous avons découvert un rôle inattendu de cette protéine dans un mécanisme de rédémarrage des fourches de réplication.
Ce projet s'articule en 3 parties : (1) : Identifier l'origine et la nature ainsi que le mécanisme de production des ADN cytosoliques, de l'IFN de type I et de l'expression des ISGS (Interferon stimulated genes) après déplétion de cet acteur du BER et étudier la déplétion d'autres protéines du BER; (II) caractériser davantage le stress réplicatif engendré par cette déplétion et du nouveau rôle de cet acteur du BER pendant le processus de réplication ; (III) évaluer l'impact de l'inhibition cette protéine sur la tumorigénèse et sur la réponse aux agents anti-tumoraux.
Identifier de nouveaux acteurs et modulateurs de la production d'ADN cytosolique et de la voie cGAS-STING présente des intérêts à la fois fondamentaux et translationnels. Cela permettra d'appronfondir nos connaissances sur les mécanismes de maintien de la stabilité du génome et du lien entre la réparation/réplication et l'immunité anti-tumorale. Cela nous permettrait de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques à associer ou non à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou encore à l'immunothérapie et éventuellement d'identifier des biomarqueurs prédictifs de l'efficacité de ces traitements anti-cancéreux.
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The accumulation of DNA damage or replicative stress results in the release of small DNA fragments into the cytosol. These fragments are recognised by DNA sensors, such as cGAS, which triggers the activation of the cGAS-STING pathway. This leads to the production of type I interferons and inflammatory factors. This process initiates an innate immune response, resulting in the recruitment of immune cells and the destruction of tumour cells. Exposure of cells to ionising radiation results in the production of cytosolic DNA. Therefore, it has been suggested that activation of the cGAS-STING pathway contributes to the effectiveness of radiotherapy. However, the precise molecular mechanisms of cytosolic DNA production are not yet fully understood. The laboratory aims to identify new molecular players or pharmacological modulators involved in these mechanisms.
It has been demonstrated that replicative stress can generate cytosolic DNA, thereby activating the cGAS-STING pathway. Furthermore, certain reactive oxygen species can induce replicative stress by slowing down or blocking replication forks.

We therefore hypothesised that depleting certain base excision repair (BER) proteins would promote the production of cytosolic DNA by generating replicative stress.

Our first focus was on BER proteins that primarily repair oxidative damage during the S phase. We obtained a large number of preliminary results that reinforced our hypothesis. Our data show that the depletion of a key BER protein increases the expression of interferon-stimulated genes (ISGs) in a cGAS pathway-dependent manner. Additionally, we discovered an unexpected role for this protein in restarting replication forks.

This project has three aims:
1) identifying the origin, nature and production mechanism of cytosolic DNA, type I interferons (IFNs) and interferon-stimulated genes (ISGs) following the depletion of this base excision repair (BER) component, and studying the depletion of other BER proteins;
2) further characterising the replicative stress caused by this depletion and the new role of this BER component during replication;
3) evaluating the impact of inhibiting this protein on tumourigenesis, and on the response to anti-tumour agents.
Identifying new players and modulators of cytosolic DNA production and the cGAS-STING pathway is of fundamental and translational interest. This would deepen our understanding of the mechanisms that maintain genome stability, as well as the link between repair/replication and anti-tumour immunity. This could enable us to propose new therapeutic strategies in combination with chemotherapy, radiotherapy or immunotherapy and potentially identify biomarkers that predict the efficacy of these anti-cancer treatments.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

577 Structure et Dynamique des Systèmes Vivants

Un (e) candidat (e) hautement motivé (e), rigoureux (se) et ayant un bon esprit d'équipe et ayant eu un très bon parcours académique (Grandes écoles d'ingénieur ou Master 2) est recherché. Une candidature d'un étudiant qui envisage de poursuivre sa carrière dans la recherche académique ou privée sera privilégiée. Le candidat devra avoir de solides connaissances en biologie cellulaire et moléculaire. Des connaissances relatives à la stabilité du génome, en particulier sur les mécanismes de réparation et de réplication de l'ADN, et à la cancérologie seront appréciées.
A highly motivated, rigorous candidate with good team spirit is sought, and having had a very good academic record ( engineering schools or Master's degree). An application from a student who plans to pursue a career in academic or private research will be favored. The candidate must have solid knowledge in cellular and molecular biology. Knowledge of genome stability, in particular the mechanisms of response to DNA damage, and cancerologie will be appreciated.