Estimation de courbes de risque de maladie d’Alzheimer en fonction de l’âge et de facteurs de risque génétiques

Contexte. Avec l’autorisation du lecanemab, des décennies d’essais cliniques dans la maladie d’Alzheimer (MA) ont rendu les traitements thérapeutiques possibles. Ce médicament a démontré un ralentissement significatif de la progression de la maladie, sans toutefois parvenir à l’arrêter. Chez les porteurs de variants responsables de formes autosomiques dominantes de la MA, l’imagerie TEP permet de détecter des marqueurs biologiques de la maladie jusqu’à 20 ans avant l’apparition des symptômes. Par conséquent, les espoirs se tournent vers une administration préventive visant à stopper la progression silencieuse des processus biologiques de la MA.

Ce changement vers une médecine préventive nécessite une stratification fine du risque de maladie en fonction de l’âge, afin d’identifier les populations présentant le meilleur rapport bénéfice-risque et de déterminer la fenêtre optimale pour l’initiation du traitement. Jusqu’à présent, les essais cliniques préventifs n’ont inclus que des patients porteurs de formes autosomiques dominantes à pénétrance complète de la MA. Toutefois, de récentes études d’association génétique basées sur des données de séquençage ont mis en évidence plusieurs nouveaux facteurs de risque rares (fréquence < 1 %) mais à fort effet dans les gènes TREM2, SORL1, ABCA7, ABCA1 et ATP8B4. Dans un premier modèle, nous avons montré que certaines combinaisons de variants pouvaient conduire à une pénétrance complète de la MA avant l’âge de 70 ans. Plus récemment, Stefansson et al. ont suggéré que certains variants, tels que TREM2 p.R47H, pourraient induire un risque non additif, les porteurs homozygotes présentant un risque supérieur à celui attendu par un simple doublement du risque observé chez les hétérozygotes. L’extension des essais cliniques aux porteurs de combinaisons de variants à haut risque est donc essentielle afin de rendre les futurs traitements préventifs accessibles à un plus grand nombre de bénéficiaires potentiels.

Objectifs. L’objectif global de ce projet est d’établir une cartographie fine du risque génétique de la MA dépendant de l’âge, afin d’améliorer l’information délivrée aux patients dans le cadre du conseil génétique et de guider l’évaluation du rapport bénéfice-risque dans la mise en œuvre de stratégies de médecine préventive. L’atteinte de cet objectif principal repose sur plusieurs étapes intermédiaires que cette thèse se propose d’aborder :

1. Intégrer l’ensemble du spectre des facteurs de risque génétiques, allant des variants rares hautement pénétrants aux facteurs de risque communs, en tenant compte de la diversité des combinaisons possibles. En effet, au-delà des nouveaux facteurs de risque rares et de force modérée à élevée, l’allèle APOE4 demeure le principal facteur de risque de la MA, avec une fréquence d’environ 14 % dans les populations caucasiennes et une force d’association au risque de maladie supérieure à celle de la plupart des facteurs rares récemment identifiés. Malgré leur effet modeste, les scores de risque génétique (GRS) calculés à partir des loci communs associés à la MA peuvent également moduler le risque conféré par APOE et/ou par des variants rares. L’ensemble de ce spectre doit donc être pris en compte afin de générer une cartographie du risque à la fois complète et précise.
2. Combiner les plus grands jeux de données cas-témoins disponibles avec les plus larges cohortes prospectives, afin d’obtenir une puissance statistique suffisante pour remettre en question l’hypothèse d’additivité et tester l’existence d’effets d’interaction (plateau ou exponentiels) entre variants communs et rares, ainsi que, lorsque cela est possible, entre variants rares récurrents.
3. Développer un modèle statistique avancé combinant différentes sources et types de données pour estimer des courbes de risque dépendantes de l’âge à la fois précises, lisses et robustes, pertinentes pour la maladie d’Alzheimer mais généralisables à d’autres maladies complexes.
4. Faciliter l’accès à l’information pour les cliniciens, afin de les aider à fournir une information personnalisée aux patients dans le cadre du conseil génétique.
5. Fournir aux décideurs de santé publique une caractérisation fine du risque individuel attendu, fondée sur les données génétiques, pour accompagner le développement de stratégies de médecine préventive de la maladie d’Alzheimer.

Résultats attendus. D’un point de vue méthodologique, ce projet fournira une référence en matière d’outils prédictifs du risque lié à l’âge pour les maladies complexes, reposant sur une combinaison adaptative de
facteurs de risque génétiques rares et communs, tant en termes de complexité dépendante du temps que d’intégration des interactions oligogéniques. Les performances prédictives des développements proposés
seront évaluées et mises à l’épreuve à travers une vaste étude de simulation.

D’un point de vue clinique, le projet produira les premières courbes de pénétrance oligogénique dépendantes de l’âge pour la maladie d’Alzheimer, ouvrant la voie à une médecine préventive personnalisée. Les courbes de pénétrance estimées seront intégrées dans un outil susceptible de constituer une aide précieuse pour :
(i) le conseil génétique, afin de fournir l’information la plus précise possible aux patients atteints de MA et à leurs familles ;

(ii) les industriels du médicament, afin d’élargir les critères d’inclusion des essais cliniques préventifs à un plus grand nombre de personnes à risque, en estimant avec précision la fenêtre temporelle optimale pour initier le traitement.

Livrables attendus

• Articles méthodologiques décrivant les benchmarks, raffinements méthodologiques et études de simulation, ainsi que des articles de génétique clinique communiquant à la communauté médicale les analyses d’interactions et les mises à jour des courbes de risque oligogénique.
• La mise à disposition en libre accès des codes (via GitHub et/ou le développement d’un package R) afin de partager les méthodes avec la communauté de la génétique statistique, dans la mesure où elles pourraient être utiles à l’étude d’autres maladies.
• Le développement d’une interface web destinée à faciliter l’accès, dans la pratique quotidienne du conseil génétique, à des courbes de risque oligogénique personnalisées accompagnées de leurs intervalles de confiance.

Laboratoire Inserm UMR1245 « Génomique du Cancer et du Cerveau », direction : Pr Gaël Nicolas, Équipe 3 « Génomique pour les maladies du cerveau » 

Disposant d’un lien fort avec le CHU de Rouen mais aussi des réseaux nationaux et internationaux permettant d’accéder à des données pertinentes et de qualité, l’unité Inserm UMR1245 est une unité de recherche dynamique et fondamentalement pluridisciplinaire consacrée à des projets appliqués à l'oncogénétique et/ou la neurogénétique. En lien direct avec le centre national de référence malades Alzheimer jeunes du CHU de Rouen, cette unité est à la pointe de la recherche sur la génomique de la maladie d’Alzheimer.

Au sein de l’équipe 3, aux côtés de cliniciens, biologistes moléculaires, et bioinformaticiens, les statisticiens y développent des méthodes statistiques permettant de mieux comprendre les prédispositions aux cancers et les maladies du cerveau.

Le doctorant sera encadré par deux statisticiennes, Catherine Schramm (Statisticienne, ancienne ENSAI, CR Inserm) et Camille Charbonnier (Statisticienne, ancienne ENSAE, MCU-PH HDR).

Adresse
Université de Rouen Normandie
UFR Santé
22 boulevard Gambetta
Rouen

Ce doctorat s’adresse aux diplômés de niveau M2 en statistique, statistique génétique ou formation ingénieure spécialisée en statistique (ENSAE, ENSAI, INSA, …). Il nécessite plus particulièrement de maîtriser les modèles de survie, les méthodes de bootstrap ainsi que le logiciel R à un niveau avancé. Nous recherchons un(e) candidat(e) ayant une appétence pour l’application des modèles statistiques aux données réelles de biologie et de santé, en particulier aux données génétiques.