Utilisation des hautes pressions pour la synthèse de nouvelles formes optimisées de principes actifs pharmaceutiques

Lors de la conception d’un médicament les scientifiques sont souvent confrontés à deux propriétés antagonistes du principe actif : stabilité et biodisponibilité. Un médicament peu soluble pouvant difficilement avoir une action thérapeutique dans le corps humain, l’optimisation de cette propriété est un défi majeur du génie pharmaceutique. La possibilité de modifier la forme polymorphique donc l’état physique du principe actif -sans modifier sa chimie- offre de nombreux avantages puisque différents polymorphes cristallins d’un même principe actif conduisent souvent à des propriétés différentes en termes de stabilités physico-chimiques, solubilité, taux de dissolution, biodisponibilité et donc d'efficacité finale. 
Les effets de pression sont couramment étudiés dans de nombreux domaines pour synthétiser de nouveaux matériaux ou modifier certaines de leurs propriétés. Les matériaux moléculaires thérapeutiques sont très sensibles aux conditions environnementales (température, contraintes mécaniques, humidité) et particulièrement à la pression en raison du rôle des interactions faibles intermoléculaires, susceptibles d'être facilement modifiées dans leur structure cristalline. Aussi, l'application de hautes pressions  sur des principes actifs moléculaires devrait conduire à l’obtention de nouvelles formes polymorphiques métastables.

Le sujet de thèse a pour but d’utiliser des hautes pressions  pour obtenir de nouvelles formes polymorphiques de principes actifs peu soluble et couplera expérimentations et simulations atomistiques. 

Deux approches seront utilisées pour les expérimentations afin de stabiliser à la pression atmosphérique de nouveaux polymorphes de principes actifs :

-Coupler expériences de pression et de température  pour appliquer une pression hydrostatique sur un principe amené à l’état liquide.

-Appliquer une pression non hydrostatique.

Les presses gros volumes disponibles au sein du laboratoire seront sollicitées pour réaliser les expériences de haute pression, tandis que la spectroscopie Raman et la diffraction des rayons X permettront d’obtenir directement des informations structurales sur les matériaux. Ces analyses permettront d’analyser et de quantifier les polymorphes obtenus, mais aussi, si nécessaire, de détecter la distribution des différents polymorphes. Enfin, afin de finaliser la caractérisation structurale des nouvelles structures cristallographiques formées sous pression, des demandes de temps de faisceau sur synchrotron seront effectuées.

Les simulations seront axées sur la nature dynamique de la transition de phase dans les principes actifs en utilisant des potentiels d'interaction basés sur l'apprentissage automatique (MLIP) pour construire des champs de forces dont on contrôlera la complexité mathématique afin de préserver au maximum la physique du système. Ces calculs permettront d'isoler les structures situées au sommet de la barrière d'énergie libre pour la nucléation du liquide vers le cristal, de mesurer les vitesses de nucléation et de caractériser précisément les mécanismes associés. Enfin, les simulations permettront de tester une variété de conditions, notamment la température et la pression, ce qui est crucial pour compléter les mesures expérimentales.

L'UMR « Unité Matériaux Et Transformations » regroupe aujourd’hui une bonne partie des activités de science des matériaux sur le site du campus scientifique de l'Université de Lille. L’unité est composée d'environ 80 enseignants chercheurs et chercheurs CNRS, d'une quarantaine de personnels administratifs et de soutien à la recherche, d'une soixantaine d'étudiants en thèse, et d'une quinzaine de chercheurs contractuels et professeurs émérites.

Toutes les équipes ont un cœur de métier centré sur la science des matériaux mais leurs champs d’applications sont bien diversifiés. Ils peuvent viser une application directe avec des partenaires industriels ou la compréhension de processus élémentaires qui conditionnent un phénomène ou un comportement donné. Les domaines d’étude incluent les matériaux à usage mécanique, les matériaux thérapeutiques, les matériaux biocompatibles, le traitement et la fonctionnalisation des surfaces, le comportement sous irradiation, sous déshydratation et sous broyage, le comportement au feu, les revêtements céramiques ultralégères, jusqu’à la compréhension du comportement des minéraux du manteau terrestre ou ceux d’environnements extraterrestres. Les champs d’applications sont donc plutôt variés, avec de nombreuses interfaces avec d’autres champs disciplinaires (géophysique, pharma, biologie- santé, mécanique,...).

Le sujet de thèse est commun à deux équipes : Matériaux Moléculaires Thérapeutiques (MMT) et Plasticité.

Le domaine de recherche de l'équipe MMT porte sur l’état physique des matériaux moléculaires composés de petites molécules et/ou de molécules biologiques soumis à des perturbations de natures diverses : variations de température, de pression, mais aussi broyage ou déshydratation. Les matériaux étudiés sont souvent ceux du domaine pharmaceutique et de l’agro-alimentaire avec des implications directes dans la maîtrise de la formulation et de la stabilité de ces matériaux, ce qui a des incidences directes sur leur biodisponibilité. 

La colonne vertébrale de l’équipe Plasticité porte sur la modélisation multiéchelle de la plasticité. Elle développe cependant également des expérimentations et des caractérisations innovantes de la plasticité, principalement basées sur la microscopie électronique en interface avec la modélisation. 

Le/la candidat(e) devra être titulaire (ou en cours d’obtention) d’un diplôme de niveau Master 2 ou équivalent en science des matériaux, physique de la matière condensée, physico-chimie ou discipline connexe.

Nous recherchons un(e) candidat(e) manifestant un intérêt marqué à la fois pour le travail expérimental en laboratoire et la simulation numérique des matériaux. Une appétence pour les approches couplées expérience/simulation est essentielle dans le cadre de ce projet, qui vise à comprendre et contrôler les transitions polymorphiques de matériaux pharmaceutiques sous conditions extrêmes de pression.

Le/la candidat(e) devra idéalement posséder :

un goût prononcé pour les techniques expérimentales avancées (une expérience en haute pression, diffraction des rayons X, ou spectroscopie Raman serait un atout) ;

un intérêt pour les méthodes de simulation à l’échelle atomistique (DFT, dynamique moléculaire ou méthodes apparentées) ;

des compétences en traitement et analyse de données ;

une bonne capacité à travailler à l’interface entre physique, chimie et science des matériaux.

Une forte motivation pour la recherche fondamentale à visée applicative, ainsi qu’une capacité à travailler dans un environnement pluridisciplinaire, sont attendues.

De bonnes compétences en communication écrite et orale (en anglais notamment) sont requises.