Evaluation préclinique et valisation multiomique de l'efficacité d'un greffon hématopoïétique dérivé de cellules hiPSc dans un contexte accidentel (ThSAN26-4)

Les expositions accidentelles ou malveillantes aux rayonnements ionisants peuvent provoquer un syndrome aigu d'irradiation hématopoïétique, résultant de la destruction rapide des cellules souches de la moelle osseuse.
Cette atteinte conduit à une aplasie médullaire sévère, souvent létale en l'absence de prise en charge efficace. Les traitements actuels reposent sur l'administration de cytokines ou sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, mais leur efficacité est limitée par la rareté des donneurs compatibles, les délais d'obtention et le risque de réaction du greffon contre l'hôte.
Les progrès récents dans la différenciation des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) ouvrent une perspective nouvelle : la production de greffons hématopoïétiques universels, standardisés, compatibles avec les exigences GMP et immédiatement disponibles en situation d'urgence radiologique.

L'objectif de la thèse est d'optimiser et d'évaluer précliniquement un greffon hématopoïétique dérivé d'hiPSC humaines.

Les travaux viseront à :
1/ Optimiser la reconstitution hématopoïétique multi-lignées.
2/ Évaluer la fonctionnalité du greffon après irradiation dans des modèles animaux de référence (souris NSG et mini-porc Aachen).
3/ Identifier des signatures biologiques prédictives de l'efficacité thérapeutique.

Les travaux de thèse seront conduits au SERAMED (ASNR) sous la direction du Dr HDR A. Chapel, en codirection avec l'INSERM UMR_S938 (Dr HDR L. Harmand). Ils s'inscrivent dans la continuité directe du protocole EB-D17, co-développé par l'EFS / Sorbonne Université et l'ASNR, ayant démontré la génération de cellules hématopoïétiques humaines fonctionnelles dérivées d'hiPSC.

L'enjeu scientifique est double : comparer de manière rigoureuse plusieurs procédés de production d'hiPSC vers des greffons hématopoïétiques, et identifier des signatures biologiques prédictives de leur efficacité in vivo, afin de structurer un contrôle qualité biologique robuste et progressivement réduire la dépendance aux tests animaux.

La stratégie expérimentale repose sur une validation séquentielle en deux étages.
Dans un premier temps, le modèle murin immunotolérant NSG sera utilisé comme plateforme de criblage comparatif des procédés et lots pilotes (prise de greffe, reconstitution multi-lignées, chimérisme, sécurité).
Dans un second temps, le mini-cochon Aachen, modèle préclinique de référence à forte valeur translationnelle, permettra d'évaluer la performance globale des greffons dans des conditions proches de la physiologie humaine.

L'ASNR mobilise un ensemble de moyens expérimentaux uniques : le plateau IRRIS pour les irradiations contrôlées, le plateau PARRAD pour l'expérimentation animale, et le plateau INSPIRR pour l'analyse des effets biologiques de l'irradiation (cytométrie en flux, histologie, imagerie). L'ensemble des infrastructures est opérationnel, garantissant une exécution maîtrisée du projet.

À l'interface de la biologie des cellules souches et de la médecine régénérative, la thèse explore les mécanismes permettant la reconstitution de l'hématopoïèse humaine après irradiation à partir de greffons dérivés d'hiPSC, dans une logique pleinement translationnelle.

'Autorité de sûreté nucléaire et de radioprotection est une autorité administrative indépendante créée par la loi du 21 mai 2024 relative à l'organisation de la gouvernance de la sûreté nucléaire et de la radioprotection pour répondre au défi de la relance de la filière nucléaire. Elle assure, au nom de l’État, le contrôle des activités nucléaires civiles en France et remplit des missions d'expertise, de recherche, de formation et d’information des publics.

Le.a doctorant.e sa thèse au Laboratoire de radiobiologie des expositions accidentelles (LRAcc, ASNR, Fontenay-aux-Roses) 

Le LRAcc mène des recherches en radiobiologie, en dosimétrie biologique, en radiopathologie et en médecine régénérative. Elles sont menées dans un contexte d’exposition accidentelle aux rayonnements ionisants : accident radiologique - industriel - médical ou nucléaire - acte de malveillance afin de développer des capacités d’expertise pour la prise en charge médicale des victimes. Le LRAcc développe des méthodes et des outils opérationnels pour l’établissement d’un diagnostic et d’un pronostic des lésions radio-induites sur les organes, intégrant entre autres la reconstruction a posteriori des doses absorbées par dosimétrie biologique. Par ailleurs, il fournit un appui scientifique et technique à la mise en place de stratégies thérapeutiques adaptées de prise en charge médicale pour des doses susceptibles d’induire des pathologies engageant le pronostic vital à court, moyen et/ou long terme.

Étudiant(e) titulaire (ou en cours d'obtention) d'un Master 2 ou diplôme équivalent en biologie.
Fort intérêt pour la recherche expérimentale, en particulier pour les cellules souches, l'hématopoïèse, les modèles précliniques et la recherche translationnelle.