Impact des sénothérapeutiques sur la résilience pulmonaire à la ré-irradiation chez la souris (Th SAN26-05)

La qualité de la prise en charge des tumeurs de la sphère thoracique n'a cessé de progresser ces dernières années, avec une amélioration notable du contrôle tumoral et de la survie globale des patients. L'amélioration du pronostic augmente néanmoins le risque de récidive locale, de nouvelle tumeur primaire ou enfin l'apparition de métastases intra-thoraciques, pouvant justifier la réalisation d'une nouvelle radiothérapie, appelée ré-irradiation. La ré-irradiation soulève plusieurs questions : comment évaluer le cumul les doses ? comment adapter les doses de tolérance aux organes à risque ? La radiobiologie des tissus sains est-elle modifiée face à cette nouvelle exposition ? Aucune réponse précise à ces questions n'a été apportée mais les observations cliniques montrent que les tissus ont une certaine « mémoire » de l'irradiation antérieure, compromettant la tolérance tissulaire et augmentant le risque de toxicité.

La sénescence cellulaire est considérée comme un des piliers de l'orchestration des évènements tissulaires aboutissant à la fibrose pulmonaire.
Eliminer les cellules sénescentes ou bloquer leur action pourrait représenter une voie thérapeutique intéressante pour permettre d'augmenter la résilience pulmonaire des patients orientés vers une ré-irradiation ou d'ouvrir la possibilité d'irradier des patients considérés comme à haut risque de toxicité. Plusieurs stratégies, représentées par plusieurs classes de molécules pharmacologiques (sénolytiques, sénomorphiques ou sénosuppresseurs), peuvent être envisagées pour lutter contre la sénescence cellulaire et ses conséquences tissulaires.
L'objectif du projet de thèse est de déterminer, chez la souris, si une stratégie sénothérapeutique peut réduire les lésions pulmonaires radio-induites lors d'une première exposition aux rayonnements ionisants et augmenter ainsi la résilience pulmonaire à une seconde irradiation. La molécule choisie est un sénolytique, le navitoclax (ABT-263). Le projet utilisera un modèle d'irradiation hémithoracique chez la souris. Les animaux seront irradiés à une dose unique de 20 Gy en faisceau plein, traités ou non au Navitocalx, puis ré-irradiés soit à l'identique, soit en utilisant le fractionnement spatial de la dose grâce à des mini-faisceaux. Le suivi de la toxicité pulmonaire utilisera des observations cliniques, de l'imagerie microCT, de l'histologie et de l'immunohistologie. Enfin, une étude en séquençage ARN sur cellules uniques sera faite pour révéler d'éventuels acteurs moléculaires impliqués dans l'impact du Navitoclax sur le développement des lésions pulmonaires.

'Autorité de sûreté nucléaire et de radioprotection est une autorité administrative indépendante créée par la loi du 21 mai 2024 relative à l'organisation de la gouvernance de la sûreté nucléaire et de la radioprotection pour répondre au défi de la relance de la filière nucléaire. Elle assure, au nom de l’État, le contrôle des activités nucléaires civiles en France et remplit des missions d'expertise, de recherche, de formation et d’information des publics.

Le.a doctorant.e effectuera sa thèse Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed, ASNR, Fontenay-aux-Roses).

L'objectif du LRMed est d’acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes biologiques des lésions aux tissus sains résultant d’expositions aux rayonnements ionisants, à des fins thérapeutiques (e.g radiothérapie) pour mieux prédire les risques de complications, mieux les comprendre, les prévenir et les traiter.

Le LRMed étudie expérimentalement le rôle des différentes compartiments cellulaires composant les tissus (endothélium vasculaire, cellules épithéliales, cellules immunitaires, cellules stromales) et leurs implications fonctionnelles respectives dans la progression des lésions tissulaires radio induites aigues et tardives. De plus, le LRMed met en place des stratégies thérapeutiques afin de limiter l’évolution et la progression de lésions sévères radio-induites. 

Formation universitaire (Master 2) ou école d'ingénieur, filière biologie-santé-recherche. Compétences en biologie moléculaire et cellulaire, expérimentation animale et bioinformatique (RStudio, Python).