Signalisation glucocorticoïde et vieillissement accéléré: caractérisation d'une nouvelle cible pour le traitement des laminopathies // Glucocorticoid signaling and accelerated aging: characterization of a new target to treat laminopathies

Les laminopathies sont des maladies rares dues à des variants du gène LMNA, qui code les lamines A/C, impliquées dans la régulation de la chromatine. Les laminopathies se présentent sous différentes formes cliniques, dont des syndromes lipodystrophiques (lipodystrophie partielle familiale due aux variants hétérozygotes LMNA p.Arg482 ou FPLD2, prévalence estimée jusqu'à 1/7000), et des syndromes de vieillissement accéléré, dont la progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS, variant LMNA p.G608G), une maladie rarissime (1/20 millions) mais très sévère.
Le FPLD2 se caractérise par une lipoatrophie sous-cutanée des membres, une lipohypertrophie faciocervicale et viscérale et une hypertrophie musculaire. Le morphotype peut être stigmatisant, en particulier chez les femmes, entraînant des difficultés psychosociales. Au plan métabolique, l'insulino-résistance s'associe au diabète, à une dyslipidémie, une stéatose hépatique et une athérosclérose précoce conduisant à un risque accru d'évènements cardiovasculaires. Ces complications suggèrent que le vieillissement prématuré joue un rôle physiopathologique important dans la maladie (objectif 1). La prise en charge du FPLD2 est difficile et les traitements essentiellement non-spécifiques (modifications du mode de vie, antidiabétiques, hypolipidémiants. Même si le médicament orphelin métreleptine est utile dans certains cas, de nouveaux traitements spécifiques sont nécessaires (objectif 3).
Notre équipe et d'autres ont révélé que le FPLD2 entraîne une sénescence cellulaire prématurée avec des fonctions nucléaires altérées (réplication de l'ADN, expression génique, organisation de la chromatine, régulation du cycle cellulaire) et une accumulation de prélamine A. Une anomalie de maturation de la prélamine A joue un rôle majeur dans la sénescence prématurée associée au HGPS.
Les glucocorticoïdes (GC) régulent le métabolisme glucido-lipidique et les réponses immunitaires. Il a récemment été suggéré que les GC pourraient moduler l'expression de la lamine A/C. De plus, une anomalie de sensibilité aux GC a été décrite chez des femmes atteintes de FPLD2.
Nos travaux récents montrent qu'une exposition prolongée aux GC in vitro réduit l'accumulation de prélamine A et la sénescence cellulaire associée aux laminopathies. Cependant, les mécanismes en cause doivent être déterminés (objectif 2).
Ce projet vise à :
1) Caractériser plus avant le vieillissement prématuré chez les patients atteints de FPLD2, grâce aux données du centre national de référence PRISIS, de l'Observatoire des patients atteints de laminopathies et d'émerinopathies (OPALE), et d'un questionnaire de qualité de vie. In vitro, l'âge épigénétique des cellules des patients sera évalué (méthylation de l'ADN).
2) Étudier le rôle de la signalisation GC dans la sénescence cellulaire associée aux laminopathies. Des siRNA permettront d'inhiber l'expression des isoformes du récepteur GC (GR). Les modifications épigénétiques, l'expression génique et la traduction protéique seront étudiées par des approches multi-omiques dans les fibroblastes de patients. Les anomalies nucléaires seront évaluées en imagerie avancée utilisant des substrats à micro-rainures (collaboration C. Leclech) et la microscopie à expansion.
3) Développer de nouvelles options thérapeutiques, en utilisant des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant les isoformes du GR dans les cellules des patients (collaboration O. Tabary, INEM). Leurs effets, et ceux de modulateurs GC, seront étudiés dans les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires surexprimant la lamine A p.Arg482Trp pour modéliser les complications cardio-vasculaires. Nous évaluerons la sénescence, la déformation nucléaire, l'accumulation de prélamine A et des tests fonctionnels (migration, formation de tubes, production de NO).
En révélant de nouvelles cibles moléculaires, ce projet vise à améliorer la compréhension des laminopathies lipodystrophiques et à déboucher sur des traitements innovants.
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Laminopathies are rare disorders caused by pathogenic variants in LMNA, which encodes nuclear lamin A/C involved in chromatin regulation. Laminopathies display different clinical presentations, including muscular dystrophies, and a clinical continuum of lipodystrophy and/or premature aging syndromes. Lipodystrophy-causing variants may affect ~1 in 7,000 people (Familial Partial Lipodystrophy due to LMNA p.Arg482 substitutions, FPLD2), while the ultra-rare LMNA p.Gly608Gly variant causes the devastating Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) in about 1/20 million children. FPLD2 is characterized by a loss of peripheral subcutaneous adipose tissue with lipohypertrophy in faciocervical and visceral regions. This fat redistribution, along with muscle hypertrophy, is responsible for a stigmatizing pseudo-athletic appearance, with significant functional and psychosocial challenges, particularly in women.
At the metabolic level, patients face severe complications, including early-onset insulin resistance, diabetes, dyslipidemia, steatotic liver disease, and cardiovascular events, mainly due to early atherosclerosis. These complications mimic premature aging, which is critical for pathophysiological research (Aim 1). Disease management is primarily based on lifestyle measures and non-specific antidiabetic and lipid-lowering therapies. Although the orphan drug metreleptin is useful in some cases, new specific therapies are needed (Aim 3).
Beyond HGPS, our team and others have revealed that cells from FPLD2 patients display premature aging, which involves impaired nuclear functions, such as DNA replication, gene expression, chromatin organization, and cell cycle regulation. Abnormal prelamin A processing is a key mechanism leading to early senescence in HGPS, while accumulation of prelamin A is also a physiological hallmark of cellular senescence.
Glucocorticoids (GC) regulate glucose, lipid metabolism, and immune responses. Recent studies suggest that GC may affect lamin A/C expression, impacting laminopathy pathophysiology. An altered GC sensitivity has been described in women with FPLD2. Using our historical collection of cells and tissues from patients with lipodystrophy, we recently found that prolonged GC exposure in vitro can reverse laminopathy-associated cellular senescence and reduce prelamin A accumulation. However, the precise mechanisms need to be determined (Aim 2).
This project aims to:
1) Further characterize premature aging in FPLD2 patients to improve care. Clinical signs of aging will be assessed through the lipodystrophy national reference center PRISIS, in which we are deeply involved, including data from the Laminopathies and Emerinopathies Patient Observatory (OPALE), supplemented with a quality-of-life questionnaire. Additionally, we will evaluate methylation age in DNA from patient samples.
2) Investigate the role of GC signaling in laminopathy-associated cellular senescence. We will use siRNA to knock down GC receptor (GR) expression, and multi-Omics approaches to analyze epigenetic modifications, gene expression, and protein translation in patient-derived fibroblasts. Further, nuclear defects will be evaluated using advanced imagery techniques, with microgroove substrates (collaboration C. Leclech) and expansion microscopy.
3) Develop new therapeutic options, using antisense oligonucleotide (ASO) strategies to directly target GR isoforms expression in patient cells, in collaboration with O. Tabary (INEM). The effects of ASOs or GC modulators will be further monitored in endothelial and vascular smooth muscle cells overexpressing p.Arg482Trp lamin A, to model the cardiovascular consequences of the disease. We will evaluate senescence, nuclear deformation, prelamin A accumulation, and functional tests (migration, tube formation, NO production).
By uncovering molecular targets and therapeutic pathways, this project could improve understanding of lipodystrophic laminopathies and lead to innovative treatments.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

expérience souhaitée en biologie cellulaire pas de candidat pressenti
prior experience in cellular biology no candidate identified