Etude de la plasticité des macrophages dans l'hypertension pulmonaire : des mécanismes vers l'innovation thérapeutique // Macrophage Plasticity in Pulmonary Hypertension: From Mechanisms to Therapeutic Innovation

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare mais fatale, caractérisée par un remodelage progressif et pathologique des petites artères pulmonaires pouvant conduire à une insuffisance cardiaque droite et à terme au décès. Ce remodelage implique à la fois les cellules vasculaires et une composante inflammatoire importante, notamment une infiltration périvasculaire de macrophages. Les traitements actuels améliorent les symptômes mais ne corrigent pas les mécanismes fondamentaux de la maladie. Des travaux récents de notre équipe ont révélé le rôle central de la voie BMP/activines dans la physiopathologie de la maladie ainsi que l'efficacité clinique du sotatercept, un piégeur de ligands de cette voie. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels ce traitement agit restent largement inconnus.
Nos données préliminaires montrent une infiltration intense de macrophages périvasculaires de type M2 like (exprimant le marqueur CD206), dans les poumons de patients avec HTAP ainsi que dans des modèles murins d'hypoxie chronique. Ces macrophages produisent de l'activine A, un ligand pro-remodelant qui active la voie Smad2/3 et pouvant créer un cercle vicieux entre inflammation, dysfonction endothéliale et remodelage vasculaire pulmonaire. Nous formulons l'hypothèse que ces macrophages représentent un acteur central de la maladie, interagissant étroitement avec la voie BMP/activines de manière autocrine et paracrine pour exacerber le remodelage vasculaire pulmonaire.
L'objectif de ce projet de thèse est d'explorer ce dialogue immuno-vasculaire afin de comprendre comment les macrophages de type M2 contribuent au remodelage des artères pulmonaires et comment le sotatercept peut moduler leur polarisation. Pour ce faire, nous combinons des approches in situ (immunofluorescences sur poumons humains et murins), in vitro (différenciation de macrophages humains et cocultures avec cellules endothéliales pulmonaires) et in vivo (modèles murins d'hypertension pulmonaire, incluant un modèle de déplétion sélective des macrophages M2 CD206-DTR). Nous testerons également des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant spécifiquement les macrophages, telles que l'activation des macrophages de type M2 like au moyen de vecteurs AAV. Grâce à des approches d'immuno-omique unicellulaire de pointe, incluant le CITE-seq (protéome de surface + transcriptome) et le phospho-CyToF (phosphoflow et cytométrie de masse pour analyse des voies de signalisation), le projet générera la première cartographie complète de la reprogrammation des macrophages sous sotatercept, révélant des mécanismes immuno-inflammatoires susceptibles de guider l'optimisation thérapeutique et d'identifier de nouvelles cibles dans l'HTAP.
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Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare but fatal disease characterized by progressive and pathological remodeling of small pulmonary arteries, ultimately leading to right heart failure and death. This remodeling process involves both vascular cells and a major inflammatory component, including perivascular infiltration of macrophages. Current treatments improve symptoms but do not correct the underlying disease mechanisms. Recent work from our group has highlighted the central role of the BMP/activin pathway in PAH pathophysiology, as well as the clinical efficacy of sotatercept, a ligand trap targeting this pathway. However, the cellular mechanisms through which this treatment exerts its effects remain largely unknown.
Our preliminary data reveal a marked infiltration of M2-like perivascular macrophages (expressing CD206) in the lungs of PAH patients and in murine models of chronic hypoxia. These macrophages produce activin A, a pro-remodeling ligand that activates the Smad2/3 pathway and may establish a vicious cycle linking inflammation, endothelial dysfunction, and pulmonary vascular remodeling. We hypothesize that these macrophages represent key drivers of disease progression, interacting with the BMP/activin pathway through both autocrine and paracrine mechanisms to exacerbate pulmonary vascular remodeling.
The aim of this PhD project is to investigate this immuno-vascular crosstalk in order to understand how M2-like macrophages contribute to pulmonary arterial remodeling and how sotatercept modulates their polarization. To achieve this, we will combine in situ approaches (immunofluorescence analyses on human and murine lung tissues), in vitro studies (human macrophage differentiation and co-culture with pulmonary endothelial cells), and in vivo models of pulmonary hypertension, including a selective M2 macrophage depletion model (CD206-DTR). We will also explore innovative therapeutic strategies specifically targeting macrophages, such as activation of M2-like macrophages using AAV-based vectors. Using cutting-edge single-cell immuno-omics approaches, including CITE-seq (surface proteome + transcriptome) and phospho-CyTOF (phospho-flow and mass cytometry for signaling pathway analysis), this project will generate the first comprehensive map of macrophage reprogramming under sotatercept treatment, uncovering immuno-inflammatory mechanisms that may guide therapeutic optimization and identify novel targets in PAH.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://www.hppit.fr/team-1/our-team

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M*Fondations ou associations (Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), Ligue contre le cancer ...)

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

L'étudiant devra être capable d'analyser et interpréter des résultats expérimentaux, tenir une rigueur scientifique, maintenir une recherche bibliographique et une communication quotidienne sur les expériences, les résultats et les difficultés rencontrées. Une connaissance de la biologie du macrophage serait un plus.
The student will be expected to analyze and interpret experimental results, maintain scientific rigor, conduct continuous literature research and engage in daily communication regarding experiments, results, and any difficulties encountered.