Rôle de la ferroportine macrophagique dans la cicatrisation muqueuse et la fibrose intestinale au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin // Role of macrophage ferroportin in mucosal healing and intestinal fibrosis during inflammatory b

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) sont des maladies intestinales chroniques, progressives et récidivantes, comprenant principalement la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn. L'anémie par carence martiale ou anémie ferriprive et la fibrose intestinale constituent deux complications majeures qui représentent un fardeau important pour les patients, tandis que leurs mécanismes biologiques sous-jacents et leurs conséquences restent mal compris dans l'histoire naturelle des MICI. Le fer joue un rôle dual dans la réparation tissulaire, pouvant à la fois induire des dommages oxydatifs et participer à des mécanismes anti-inflammatoires, soulignant ainsi sa relation complexe avec l'inflammation et la réparation des tissus. Bien que la supplémentation en fer soit un traitement standard de l'anémie ferriprive, elle doit être administrée en dehors des phases inflammatoires aiguës afin d'éviter d'aggraver les lésions tissulaires et d'altérer la cicatrisation muqueuse. Le fer est également essentiel au maintien d'une fonction macrophagique normale, les macrophages étant des composants clés du système immunitaire inné et jouant des rôles multiples dans la pathogenèse et la progression des MICI. La ferroportine (FPN), unique exportateur cellulaire du fer connu à ce jour, pourrait jouer un rôle crucial dans ces processus. Les signaux inflammatoires peuvent induire la dégradation de la FPN, entraînant une séquestration du fer dans les macrophages et pouvant ainsi entraver la transition entre l'inflammation et la régénération tissulaire. Cependant, l'expression de la FPN chez les patients atteints de MICI reste peu documentée, et son rôle dans la cicatrisation de la muqueuse intestinale au cours de l'histoire naturelle des MICI n'a jamais été étudié.
Notre hypothèse est que la perturbation de l'écosystème intestinal du fer, en particulier l'altération de l'expression de la FPN des macrophages, compromet la réparation muqueuse et favorise la progression vers la fibrose intestinale. Nous formulons également l'hypothèse que l'anémie ferriprive exacerbe ce processus. Nos données préliminaires montrent que des macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM) exposés à des milieux conditionnés provenant de cultures d'organoïdes intestinaux présentent une augmentation de l'expression de la FPN. En outres, nous avons observé une surexpression de la FPN au cours de la phase cicatrisation muqueuse dans un modèle murin de colite aiguë.
L'objectif général de ce programme de recherche est d'élucider comment la dérégulation du métabolisme du fer influence la réparation de la muqueuse intestinale et la progression de la maladie au cours des MICI. L'objectif spécifique est d'établir la FPN macrophagique comme un régulateur clé, un marqueur pronostique et une cible thérapeutique de la cicatrisation muqueuse intestinale.
À l'aide d'organoïdes intestinaux 3D, ce projet identifiera dans un premier temps les facteurs solubles spécifiques et voies de signalisation modulant l'expression de la FPN dans les macrophages intestinaux et évaluera leur influence dans un environnement profibrotique. Ces résultats seront ensuite testés dans un modèle murin reproduisant une colite chronique humaine associée à une anémie ferriprive, afin de déterminer le rôle de l'homéostasie du fer dans la phase de cicatrisation muqueuse. En parallèle, l'étude validera ces mécanismes à partir de biopsies de patients atteints de MICI, en corrélant les niveaux de FPN aux résultats cliniques et aux stades de cicatrisation muqueuse.
En définissant comment l'homéostasie du fer et la FPN en particulier, régule l'équilibre entre réparation tissulaire et fibrose, ce projet vise à optimiser la prise en charge des MICI. Ces travaux offriront aux cliniciens la possibilité de mieux prédire la progression de la cicatrisation muqueuse et de mettre en œuvre des interventions ciblées afin de prévenir la fibrose intestinale irréversible.
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Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic, progressive, and relapsing intestinal disorders, primarily including ulcerative colitis and Crohn's disease. Iron-deficiency anemia (IDA) and intestinal fibrosis represent two major complications that impose a substantial burden on patients, while their underlying biological mechanisms and consequences remain poorly understood within the natural history of IBD. Iron plays a dual role in tissue repair, as it can both induce oxidative damage and contribute to anti-inflammatory mechanisms, highlighting its complex relationship with inflammation and tissue healing. Although iron supplementation is a standard treatment for IDA, it must be administered outside acute inflammatory phases to avoid exacerbating tissue injury and impairing mucosal healing.
Iron is also essential for maintaining normal macrophage function. Macrophages are key components of the innate immune system and play multiple roles in the pathogenesis and progression of IBD. Ferroportin (FPN), the only known cellular iron exporter to date, may play a crucial role in these processes. Inflammatory signals can induce FPN degradation, leading to iron sequestration within macrophages and potentially impairing the transition from inflammation to tissue regeneration. However, FPN expression in patients with IBD remains poorly documented, and its role in intestinal mucosal healing throughout the natural history of IBD has never been investigated.
We hypothesize that disruption of the intestinal iron ecosystem, particularly altered macrophage FPN expression, compromises mucosal repair and promotes progression toward intestinal fibrosis. We further hypothesize that iron-deficiency anemia exacerbates this process. This is supported by preliminary data showing that bone marrow–derived macrophages (BMDMs) exposed to conditioned media from intestinal organoid cultures exhibit increased FPN expression. In addition, we observed FPN overexpression during the mucosal healing phase in a murine model of acute colitis.
The overall objective of this research program is to elucidate how dysregulation of iron metabolism influences intestinal mucosal repair and disease progression in IBD. The specific objective is to establish macrophage FPN as a key regulator, prognostic marker, and therapeutic target of intestinal mucosal healing.
Using three-dimensional intestinal organoids, this project will first identify specific soluble factors and signaling pathways that modulate FPN expression in intestinal macrophages and assess their impact in a profibrotic environment. These findings will then be tested in a murine model recapitulating human chronic colitis associated with iron-deficiency anemia, in order to determine the role of iron homeostasis during the mucosal healing phase. In parallel, these mechanisms will be validated using biopsies from patients with IBD, by correlating FPN levels with clinical outcomes and stages of mucosal healing.
By defining how iron homeostasis, and FPN in particular, regulates the balance between tissue repair and fibrosis, this project aims to optimize IBD management. Ultimately, this work will provide clinicians with tools to better predict mucosal healing trajectories and implement targeted interventions to prevent irreversible intestinal fibrosis.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université de Lille

446 Biologie Santé de Lille

Ce poste s'adresse à des candidats ayant une formation Master 2 en biologie moléculaire et/ou cellulaire et une expérience dans l'étude d'échantillons tissulaires et cellulaires murins/humains et leurs analyses in vitro (culture cellulaire, mesure de l'expression génique et protéique, immunohistochimie, …). Une formation en expérimentation animale serait un atout. Le/la candidat(e) s'intégrera aux problématiques de recherche de l'unité INFINITE U1286 Inserm – Université de Lille – CHU de Lille (Institute for Translational Research in Inflammation), dirigée par le Dr Laurent Dubuquoy, et participera aux projets développés par l'équipe du Workpackage 2. Cette équipe mène, en étroite collaboration avec l'Université de Lille et le CHU de Lille, une recherche translationnelle visant à mieux caractériser les mécanismes cellulaires impliqués dans la régénération tissulaire physiologique et pathologique, en particulier dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).
This position is intended for candidates with a Master's degree (Master 2) in molecular and/or cellular biology and experience in the study of murine/human tissue and cell samples and their in vitro analyses (cell culture, measurement of gene and protein expression, immunohistochemistry, etc.). Training in animal experimentation would be an asset. The candidate will join the research themes of the INFINITE U1286 unit (Inserm – University of Lille – Lille University Hospital; Institute for Translational Research in Inflammation), led by Dr. Laurent Dubuquoy, and will participate in the projects developed by the Work Package 2 team. In close collaboration with the University of Lille and Lille University Hospital, this team conducts translational research aimed at better characterizing the cellular mechanisms involved in physiological and pathological tissue regeneration, particularly in chronic inflammatory bowel diseases (IBD).