Rôle des anticorps anti-bactériophages dans la phagothérapie pulmonaire // Role of anti-phage antibodies in pulmonary phage therapy

Les infections bactériennes sont de plus en plus difficiles à traiter à cause de l'augmentation de la résistance des bactéries aux antibiotiques. Face à ce problème de santé publique mondial, la recherche de nouveaux traitements est devenue une priorité. Les bactériophages sont des virus qui infectent les bactéries et dont l'utilisation en médecine représente l'une des pistes les plus prometteuses pour contrer l'antibiorésistance. Durant les dix dernières années un nombre croissant de traitements compassionnels ont démontré le bénéfice que pouvait apporter cette approche aux patients. Actuellement, plusieurs essais cliniques sont en cours. Cependant, l'une des caractéristiques fondamentales des bactériophages est leur spectre d'action qui est beaucoup plus restreint que celui des antibiotiques. Cette spécificité est à double tranchant. D'un côté le ciblage du pathogène est précis mais d'un autre côté seul un nombre limité de patients peut bénéficier du même bactériophage. D'autre part, l'utilisation d'un seul bactériophage est limitée par la probabilité élevée que la bactérie ciblée puisse devenir résistante. Ainsi, en pratique clinique, l'utilisation de cocktails de bactériophages est actuellement recommandée. Différents paramètres, tels que la diversité génomique ou la couverture du spectre d'hôte, ont été proposés pour élaborer de tels cocktails mais à ce jour aucune recommandation n'a été adoptée par la communauté.
Un autre aspect de la phagothérapie qui n'est pas encore suffisamment étudié concerne la tolérance des patients à des traitements répétés. En effet, certains patients, tels que ceux atteints de la mucoviscidose, sont prédisposés à des infections bactériennes récurrentes. Il est probable que de tels patients aient recours à des traitements répétés. Or, la littérature nous indique qu'au cours d'une phagothérapie, des anticorps anti-bactériophages sont produits. Bien que ces anticorps ne se soient pas systématiquement neutralisants, les données actuelles sur la conséquence de ces anticorps au cours de futurs traitements n'est pas documentée.
Le projet de thèse proposé s'articulera autour de ces deux axes (cocktail et immunité) à travers les questions suivantes :
1. Les anticorps anti-bactériophages générés au cours d'un premier traitement empêchent-ils l'efficacité d'un second traitement ?
2. Est-ce que les anticorps anti-bactériophages produits à la suite d'un traitement par un cocktail rendent inefficace chacun des bactériophages le composant ?
3. Est-ce que la région de la fibre de queue impliquée dans la reconnaissance du récepteur bactérien est un site privilégié de l'action neutralisante des anticorps ?
Au laboratoire, nous avons démontré que l'efficacité des bactériophages à traiter une primo-infection pulmonaire chez la souris est dépendante de l'action synergique entre bactériophage et réponse immunitaire innée. Après avoir identifié le rôle des macrophages alvéolaires et celui des neutrophiles, nous poursuivons nos investigations en étudiant la réponse adaptative dans le contexte d'une infection récidivante et de son traitement. Les résultats préliminaires indiquent que des anticorps anti-bactériophages sont produits après une administration intranasale appliquée une fois pendant quatre jours consécutifs.
Les bactériophages étudiés appartiennent à la même sous famille virale mais à deux genres différents. Bien que la morphologie de ces bactériophages soit très similaire, seuls 70% des acides aminés des protéines structurales sont identiques. Malgré cette divergence, nous avons pu échanger l'extrémité de la fibre de queue entre deux bactériophages appartenant chacun des deux genres viraux sans affecter leur efficacité thérapeutique. De telles manipulations génétiques nous offrent la possibilité d'interroger l'implication de régions spécifiques dans la neutralisation par des anticorps et de déterminer si cette neutralisation peut être contournée.
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Bacterial infections are becoming increasingly difficult to treat due to the rising resistance of bacteria to antibiotics. Faced with this global public health challenge, the search for new treatments has become a priority. Bacteriophages—viruses that infect bacteria—represent one of the most promising strategies to combat antimicrobial resistance. Over the past decade, a growing number of compassionate-use treatments have demonstrated the clinical benefits of this approach. Currently, several clinical trials are underway. However, one of the fundamental characteristics of bacteriophages is their narrow host range, which is much more restricted than that of antibiotics. This specificity is a double-edged sword: while it allows precise targeting of pathogens, only a limited number of patients can benefit from the same bacteriophage. Furthermore, the use of a single bacteriophage is limited by the high probability that the targeted bacterium may develop resistance. Thus, in clinical practice, the use of bacteriophage cocktails is currently recommended. Various parameters, such as genomic diversity or host range coverage, have been proposed for designing such cocktails, but to date, no standardized guidelines have been adopted by the scientific community.
Another underexplored aspect of phage therapy concerns patient tolerance to repeated treatments. Indeed, some patients, such as those with cystic fibrosis, are prone to recurrent bacterial infections. It is likely that such patients will require repeated phage treatments. However, the literature indicates that anti-phage antibodies are produced during phage therapy. While these antibodies are not always neutralizing, current data on their impact on subsequent treatments remain scarce.
This PhD project will focus on these two research axes, cocktail and immunity, through the following questions:
1. Do anti-phage antibodies generated during a first treatment impair the efficacy of a second treatment?
2. Do antibodies produced following treatment with a phage cocktail neutralize each of its constituent bacteriophages?
3. Is the tail fiber region involved in bacterial receptor recognition a privileged target for neutralizing antibodies?
In our laboratory, we have demonstrated that the efficacy of bacteriophages in treating primary pulmonary infections in mice depends on a synergistic interaction between the phage and the innate immune response. After identifying the roles of alveolar macrophages and neutrophils, we are now investigating the adaptive immune response in the context of recurrent infections and their treatment. Preliminary results indicate that anti-phage antibodies are produced following intranasal administration over four consecutive days.
The bacteriophages under study belong to the same viral subfamily but to two different genera. Although their morphology is very similar, only 70% of the amino acids in their structural proteins are identical. Despite this divergence, we have successfully swapped the tail fiber tips between two phages from each genus without affecting their therapeutic efficacy. Such genetic manipulations allow us to investigate the role of specific regions in antibody neutralization and determine whether this neutralization can be circumvented.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://research.pasteur.fr/fr/team/bacteriophage-bacterium-host/

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

515 Complexité du vivant

Microbiology, Bacteriophage biology, Molecular Biology, Multi-analyte assays
Microbiology, Bacteriophage biology, Molecular Biology, Multi-analyte assays