Régulation et dérégulation de la production d'immunoglobulines par les plasmocytes : de l'analyse exploratoire aux perspectives thérapeutiques // Regulation and dysregulation of immunoglobulin production in plasma cells: from exploratory analysis to thera

Les plasmocytes sont des lymphocytes B terminalement différenciés, spécialisés dans la sécrétion soutenue et massive d'immunoglobulines, assemblées à partir de deux chaînes lourdes (HC) identiques et de deux chaînes légères (LC) identiques (1, 2). Pour faire face à cette demande sécrétoire intense, les plasmocytes subissent un remodelage profond du réticulum endoplasmique (RE) et activent une réponse UPR (unfolded protein response) robuste afin de maintenir la fidélité du repliement protéique. Cette dépendance stricte à l'homéostasie du RE définit non seulement la physiologie normale du plasmocyte, mais constitue également une vulnérabilité majeure dans les contextes pathologiques. En effet, les plasmocytes malins — tels que ceux observés dans le myélome multiple ou d'autres gammapathies monoclonales — reposent fortement sur les voies de protéostase pour survivre, ce qui explique leur sensibilité marquée à l'inhibition du protéasome (3).

Des travaux récents de notre groupe ont montré que la production de chaînes d'immunoglobulines anormales (incluant des espèces amyloïdogènes, tronquées ou mal assemblées HC/LC) est intrinsèquement toxique pour les plasmocytes, déclenchant une apoptose médiée par le stress du RE et augmentant la sensibilité aux inhibiteurs du protéasome (4–8).

Sur la base de ces observations, ce projet de thèse vise à disséquer comment la nature, le taux et la fidélité de la production d'immunoglobulines influencent la survie des plasmocytes normaux et malins. En utilisant des systèmes in vitro de différenciation plasmocytaire, des modèles murins (9) et des technologies moléculaires et cellulaires avancées (10), nous caractériserons les effets délétères des chaînes d'immunoglobulines anormales et étudierons les mécanismes post-transcriptionnels qui régulent la synthèse des immunoglobulines. Les observations clés seront ensuite validées dans des plasmocytes isolés de patients atteints de gammapathies monoclonales (myélome multiple, amylose AL, etc.).

En générant une véritable « cartographie plasmocytaire » reliant la dynamique de production des immunoglobulines au destin cellulaire, ce projet cherche à révéler de nouveaux mécanismes fondamentaux de la biologie des plasmocytes et à identifier des marqueurs prédictifs ou des vulnérabilités cliniquement pertinentes susceptibles d'améliorer la prise en charge et le traitement des gammapathies monoclonales.
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Plasma cells are terminally differentiated B cells specialized for the sustained, high level secretion of immunoglobulins, which are assembled from two identical heavy (HC) and two identical light chains (LC) (1, 2). To cope with this intense secretory demand, plasma cells undergo extensive remodeling of the endoplasmic reticulum (ER) and activate a robust unfolded protein response (UPR) to maintain protein folding fidelity. This strict reliance on ER homeostasis not only defines normal plasma cell physiology but also creates a major vulnerability in pathological settings, as malignant plasma cells—such as those in multiple myeloma and other monoclonal gammopathies—depend heavily on proteostasis pathways for survival, explaining their pronounced sensitivity to proteasome inhibition (3).

Recent work from our group has shown that the production of abnormal immunoglobulin chains (including amyloidogenic, truncated, or improperly assembled HC/LC species) is intrinsically toxic to plasma cells, triggering ER stress–mediated apoptosis and increasing susceptibility to proteasome inhibitors (4-8).

Based on these findings, this thesis project aims to dissect how the nature, rate, and fidelity of immunoglobulin production shape the survival of normal and malignant plasma cells. Using in vitro plasma cell differentiation systems, mouse models (9), and advanced molecular and cellular technologies (10), we will characterize the detrimental effects of abnormal immunoglobulin chains and investigate the post transcriptional mechanisms that regulate immunoglobulin synthesis. Key observations will then be validated in plasma cells isolated from patients with monoclonal gammopathies (multiple myeloma, AL-amyloidosis, etc).

By generating a comprehensive “plasma cell cartography” that links immunoglobulin production dynamics to cell fate, this project seeks to uncover new mechanistic insights into plasma cell biology and identify clinically relevant predictive markers or vulnerabilities that could improve the management and treatment of monoclonal gammopathies.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Enseignement supérieur

Université de Limoges

652 Biologie, Chimie, Santé

Le ou la candidate devra posséder de solides connaissances théoriques en immunologie, avec un accent particulier sur la biologie des lymphocytes B et des plasmocytes. Une expérience pratique des techniques fondamentales de biologie cellulaire et moléculaire — telles que la culture cellulaire, la cytométrie en flux, le Western blot, l'ELISA et la PCR quantitative — est indispensable, de même qu'une capacité à travailler sur des modèles murins selon l'évolution du projet de thèse. Une expertise supplémentaire en bio-informatique constituerait un atout majeur.
The candidate should possess strong theoretical knowledge in immunology, with particular emphasis on B‑cell and plasma‑cell biology. Practical experience in core cell and molecular biology techniques—such as cell culture, flow cytometry, Western blotting, ELISA, and quantitative PCR—is essential, as is the capacity to work with mouse models depending on the evolution of the thesis project. Additional expertise in bioinformatics would be considered a strong asset.