Décrypter le réseau de régulation du code des histones // Deciphering the histone code regulatory network

La chromatine, un complexe d'ADN et de protéines (appelées nucléosomes), est essentielle dans la régulation de l'expression génique et influence directement la différenciation cellulaire. L'apparition, au cours de l'évolution, du nucléosome qui constitue l'unité de base de la chromatine, apporte un potentiel de régulation épigénétique de l'expression des gènes, au travers de nombreuses modifications biochimiques post-traductionnelles qui lui sont associées. Cette régulation va déterminer le caractère actif ou silencieux de certaines régions du génome, caractérisées respectivement par une chromatine ouverte, accessible aux facteurs de transcription, ou au contraire par une chromatine compacte et répressive, comportant peu ou pas de gènes. Alors que le code génétique, défini par les séquences d'ADN, est bien compris, le 'code épigénétique', qui réfère à l'ensemble des modifications biochimiques de la chromatine n'altérant pas la séquence d'ADN elle-même, demeure complexe et mystérieux (1-2). Ces modifications épigénétiques, transmises d'une cellule mère à la cellule fille, comprennent, entre autres, la méthylation et l'acétylation des histones, des processus clés modulant ainsi l'activation ou la répression des gènes.
Ce projet de thèse vise à démêler les interactions et les effets causaux entre différentes marques épigénétiques, telles que la méthylation des histones (H3K9me3, H3K27me3) présente dans la chromatine répressive et l'acétylation de ces histones (H3K9Ac, H3K27Ac) située dans les régions exprimées du génome. En se concentrant sur ces modifications spécifiques, nous nous proposons d'établir un modèle des relations causales qui régissent la transcription génique et la différenciation cellulaire dans divers organismes multicellulaires, soulignant ainsi l'universalité et l'importance fondamentale de ces mécanismes épigénétiques (3).
Pour atteindre cet objectif, une approche méthodologique combinant des techniques de pointe en biologie moléculaire et en bioinformatique sera adoptée. Dans un premier temps, des analyses épigénétiques à haut débit, telles que le ChIP-seq, seront utilisées pour cartographier les profils de l'épigénome du modèle cellulaire humain RPE1 étudié. Parallèlement, des interventions ciblées utilisant de l'ingénierie bio-inspirée (4) (technologies TALE et/ou CRISPR-dCas9) seront mises en oeuvre pour modifier spécifiquement les marques épigénétiques sur un large éventail de régions génomiques, en mettant l'accent sur les séquences répétées. Les conséquences de la réécriture des marques épigénétiques seront analysées de façon intégrée, par des expériences de génomique fonctionnelle,
incluant le ChIP-Seq (immuno-précipitation de la chromatine et séquençage haut-débit), le Hi-C (cartographie des contacts tridimensionnels du génome) et le RNA-seq (caractérisation des transcrits). Ces analyses permettront de démontrer la faisabilité de réécrire les marques épigénétiques et d'identifier les marques potentiellement résistantes à ce processus. Ainsi, il sera possible de déterminer si la réécriture d'une marque est influencée par le contexte épigénétique local, mettant en lumière les interactions et relations causales entre les différentes marques épigénétiques. L'analyse intégrée des données de génomique permettra d'établir des liens de causalité entre les modifications épigénétiques induites et leur impact sur l'organisation tridimensionnelle du génome et la régulation
génique.
Ces expériences permettront de déduire des modèles de régulation épigénétique et de comprendre comment ces marques interagissent pour guider l'établissement d'un paysage épigénétique fonctionnel, essentiel à l'identité de la cellule.
Références:
(1) Jenuwein T, Allis C. Science 2001, 293 (5532): 1074-80.
(2) Rando OJ. Curr Opin Genet Dev 2012, 22(2):148-55.
(3) Sébé-Pedros et al. Cell 2016, 165: 1224-37.
(4) Policarpi et al. BioEssays 2021,43: 2000316.
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Chromatin, a complex of DNA and proteins (called nucleosomes), is essential in the regulation of gene expression and directly influences cell differentiation. The appearance, during evolution, of the nucleosome which constitutes the basic unit of chromatin, brings a potential for epigenetic regulation of gene expression, through numerous post-translational biochemical modifications. This regulation will determine the active or silent character of certain regions of the genome, characterized respectively by open chromatin, accessible to transcription factors, or on the contrary by compact and repressive chromatin, comprising few or no genes. While the genetic code, defined by DNA sequences, is well understood, the 'epigenetic code', which refers to the set of biochemical modifications of chromatin that do not alter the DNA sequence itself, remains complex and mysterious (1-2). These epigenetic modifications, transmitted from a mother cell to the daughter cell, include, among others, the methylation and acetylation of histones, key processes thus modulating the activation or repression of genes.
This thesis project aims to unravel the interactions and causal effects between different epigenetic marks, such as histone methylation (H3K9me3, H3K27me3) present in repressive chromatin and acetylation of these histones (H3K9Ac, H3K27Ac) located in regions expressed from the genome. By focusing on these specific modifications, we propose to establish a model of the causal relationships that govern gene transcription and cell differentiation in diverse multicellular organisms, thus highlighting the universality and fundamental importance of these epigenetic mechanisms (3).
To achieve this objective, a methodological approach combining cutting-edge techniques in molecular biology and bioinformatics will be adopted. Initially, high-throughput epigenetic analyses, such as ChIP-seq, will be used to map the epigenome profiles of the human RPE1 cell model studied. In parallel, targeted interventions using bio-inspired engineering (4) (TALE and/or CRISPR-dCas9 technologies) will be implemented to specifically modify epigenetic marks across a wide range of genomic regions, with emphasis on repeated sequences.
The consequences of rewriting epigenetic marks will be analyzed in an integrated manner, through functional genomics experiments, including ChIP-Seq (chromatin immuno-precipitation and high-throughput sequencing), Hi-C (mapping of three-dimensional contacts of genome) and RNA-seq (characterization of transcripts). These analyses will demonstrate the feasibility of rewriting epigenetic marks and identify marks potentially resistant to this process. Thus, it will be possible to determine whether the rewriting of a mark is influenced by the local epigenetic context, highlighting the interactions and causal relationships between the different epigenetic marks. The integrated analysis of genomic data will make it possible to establish causal links between induced epigenetic modifications and their impact on the three-dimensional organization of the genome and gene regulation.
These experiments will allow us to deduce models of epigenetic regulation and understand how these marks interact to guide the establishment of a functional epigenetic landscape, essential to the identity of the cell.
References:
(1) Jenuwein T, Allis C. Science 2001, 293 (5532): 1074-80.
(2) Rando OJ. Curr Opin Genet Dev 2012, 22(2):148-55.
(3) Sébé-Pedros et al. Cell 2016, 165: 1224-37.
(4) Policarpi et al. BioEssays 2021,43: 2000316.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Muséum national d'Histoire naturelle

227 DIVONA (Diversités, Origines, Natures)

Nous recherchons un(e) candidat(e) motivé(e) et rigoureux(se) pour rejoindre notre projet de thèse au sein de l'équipe ARChE. Le(a) candidat(e) idéal(e) devra posséder une solide formation en biologie moléculaire, génomique et/ou bioinformatique, avec un intérêt marqué pour l'épigénétique et la régulation génique. Des compétences en culture cellulaire, en techniques d'édition génomique, ainsi qu'en analyses bioinformatiques seront hautement appréciées. Une capacité à travailler de manière autonome tout en intégrant une équipe multidisciplinaire et à communiquer efficacement ses résultats est essentielle. La maîtrise de l'anglais scientifique est requise pour la rédaction d'articles. Nous valorisons la curiosité scientifique, l'engagement dans la recherche et la capacité à aborder des problématiques complexes de manière créative.
We are seeking a motivated and diligent candidate to join our PhD project within the Repeated DNA, Chromatin and Evolution (ARChE) team. The ideal candidate should have a strong background in molecular biology, genomics, or bioinformatics, with a keen interest in epigenetics and gene regulation. Skills in cell culture, genome editing techniques, as well as in bioinformatic analyses are highly valued. The ability to work independently while being part of a multidisciplinary team and to effectively communicate results is crucial. Proficiency in scientific English is required for writing articles and participating in international conferences. We value scientific curiosity, commitment to research, and the ability to tackle complex issues creatively.