Décrypter les mécanismes précoces d'immunosurveillance des cellules NK contre les cellules prénéoplasiques afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques // Decipher the early immunosurveillance mechanisms of NK cells against preneoplastic cells to

Le cancer du sein demeure la première cause de mortalité par cancer chez la femme. Malgré les progrès récents, les immunothérapies actuelles, principalement centrées sur les lymphocytes T, montrent un bénéfice limité dans ce cancer. Or, des données émergentes suggèrent que les cellules NK jouent un rôle déterminant dans les toutes premières étapes de l'immunosurveillance antitumorale, notamment lors de la transition entre tissu sain, lésion prénéoplasique et tumeur invasive. Cependant, les mécanismes précoces permettant aux cellules NK de détecter et contrôler les cellules prénéoplasiques restent largement méconnus.
Ce projet de thèse vise à caractériser de manière intégrée, dynamique et multimodale les interactions entre les cellules NK et les cellules épithéliales prénéoplasiques dans le cancer du sein, afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant soit d'intercepter la progression tumorale, soit de restaurer une immunité NK efficace à des stades avancés.
S'appuyant sur un modèle murin de tumeur mammaire spontanée (BRCA1/p53) et sur un important jeu de données préliminaires (scRNA-seq de >120 000 cellules, transcriptomique spatiale, cytométrie spectrale), le projet s'articule autour de trois objectifs principaux :
1-Caractériser la dynamique des cellules NK au cours de la tumorigenèse, en combinant analyses transcriptomiques, cytométrie spectrale, tests fonctionnels et modélisation in vitro/ex vivo.
2-Identifier les interactions ligand/récepteur qui gouvernent l'activation des cellules NK dans les lésions prénéoplasiques, via l'intégration d'analyses spatiales et d'inférences cellulaires, puis valider ces interactions chez la souris et chez l'humain.
3-Démontrer la pertinence biologique des voies d'immunosurveillance identifiées, par validations fonctionnelles in vitro et in vivo, notamment via le blocage ciblé d'interactions clés ou via des modèles murins génétiquement modifiés.

Ce travail mobilise des technologies de pointe disponibles au CRCL (single-cell RNA-seq, transcriptomique spatiale Xenium, cytométrie spectrale, organoïdes murins, modèles murins transgéniques). Il s'inscrit dans une expertise établie de l'équipe en immunosurveillance dans l'immunité innée.

Retombées attendues :
Le projet fournira une cartographie sans précédent des mécanismes précoces d'immunosurveillance NK et devrait permettre l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour activer ou restaurer les fonctions NK, ouvrant la voie à des stratégies innovantes d'immuno‑interception ou d'immunothérapie dans le cancer du sein.
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Breast cancer is the most frequent cancer in women and remains the leading cause of cancer‑related mortality. Despite significant therapeutic advances, current immunotherapies—largely focused on T‑cell checkpoint inhibition—provide only limited benefit in breast cancer. Recent evidence suggests that Natural Killer (NK) cells play a crucial role in the earliest phases of antitumor immunosurveillance, particularly during the transition from healthy epithelium to preneoplastic lesions and invasive tumors. However, the mechanisms enabling NK cells to detect and eliminate preneoplastic cells remain poorly understood.
This PhD project aims to comprehensively and dynamically characterize NK cell immunosurveillance during early breast tumorigenesis, with the objective of identifying new therapeutic targets capable of restoring or enhancing NK cell–mediated antitumor activity.
Using a spontaneous BRCA1/p53-driven murine model of mammary tumorigenesis, combined with extensive preliminary datasets (including >120,000 cells profiled by single-cell RNA sequencing, spatial transcriptomics, and spectral cytometry), the project is structured around three major objectives:
-Characterize the molecular, phenotypic, and functional dynamics of NK cells across healthy, preneoplastic, and tumor stages using multimodal approaches, including single-cell transcriptomics, spectral cytometry, and in vitro/ex vivo modeling.
-Identify ligand–receptor interactions driving NK activation within preneoplastic lesions, through integrated spatial transcriptomics, computational inference, and validation in both mouse and human datasets.
-Experimentally validate key immunosurveillance pathways, using in vitro perturbation assays, organoid co-cultures, and in vivo functional experiments to assess their impact on NK cell activation and tumor control.

The project relies on cutting-edge technologies available at the CRCL, including 10x Genomics single-cell and spatial platforms, high-dimensional spectral flow cytometry, organoid culture systems, and transgenic mouse models. It is embedded within a team with strong expertise in innate immune surveillance and tumor–immune interactions.

Expected outcomes:
This research will provide unprecedented insight into early NK cell–epithelial interactions, leading to the identification of novel immunosurveillance pathways operative at preneoplastic stages. These findings have strong translational potential, opening the way for innovative strategies to either intercept tumor initiation or restore NK cell–mediated immunity in advanced breast cancer.
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Début de la thèse : 01/09/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université Claude Bernard Lyon 1

656 CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon

-Profil : Master 2 en immunologie ayant déja réalisé des stages pratiques dans le domaine de l'immuno-oncologie -Connaissances : • Connaissances approfondies en immunologie, cancérologie et immunothérapies -Compétences opérationnelles / Savoir-faire : • Biologie cellulaire : culture cellulaire notamment modèles 3D, isolement cellulaire à partir de tissus • Technique d'immunologie : dosages ELISA/MSD, cytométrie en flux multiparamétrique spectrale • Techniques d'analyses in situ : Immunohistochimie / Immunofluorescence • Analyses de données : maitrise des logiciels de cytométrie en flux FlowJo, SpectroFlo et Novoexpress, d'analyses d'images Phenochart et Halo, d'analyses statistiques et de visualisation GraphPad PRISM • Rédaction de documents scientifiques • Développement de nouvelles techniques et rédaction de (nouveaux) protocoles expérimentaux -Compétences comportementales / Aptitudes : • Autonomie • Sens de l'organisation • Rigueur • Polyvalence • Capacité de raisonnement analytique (analyse, interprétation et présentation des résultats) • Développement d'un esprit critique et de synthèse • Recherche bibliographique pour faire évoluer les questions ou identifier de nouvelles pistes (analyse d'articles) • Engagement dans la vie de laboratoire (participation à la vie quotidienne) • Sens relationnel
-Profile: Master's degree (M2) in Immunology with prior hands‑on internship experience in the field of immuno‑oncology. -Knowledge: Strong knowledge of immunology, cancer biology and immunotherapies. -Operational Skills / Technical Expertise: • Cell biology: Cell culture, including 3D culture models; cell isolation from tissues. • Immunology techniques: ELISA/MSD assays; multiparametric spectral flow cytometry. • In situ analysis techniques: Immunohistochemistry (IHC) / Immunofluorescence (IF). • Data analysis: Proficiency with flow cytometry analysis software (FlowJo, SpectroFlo, NovoExpress), image analysis tools (Phenochart, Halo), and statistical/visualization software (GraphPad Prism). • Ability to draft scientific documents. • Development of new experimental techniques and writing (new) experimental protocols. -Behavioral Skills / Soft Skills: • Autonomy • Strong organizational abilities • Rigor and reliability • Versatility • Analytical reasoning skills (analysis, interpretation, presentation of results) • Ability to develop critical thinking and synthesis • Literature review to refine research questions or identify new directions (scientific article analysis) • Active involvement in laboratory life (participation in daily activities) • Good interpersonal and communication skills