Etude transdiagnostique des mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la réserve cognitive et leur rôle dans la prise de décision adaptée : focus sur la matrice extracel

Contexte de la recherche

La prise de décision est un processus intégratif et à valeur adaptative, fondamental pour répondre aux besoins vitaux et maintenir les interactions sociales. Dans des environnements dynamiques et incertains, une prise de décision optimale peut s’avérer cruciale pour la survie, tant individuelle que collective. La prise de décision est modulée par divers facteurs, notamment la motivation des individus, leur flexibilité cognitive (capacité d’apprentissage et d’adaptation à des environnements changeants), ainsi que par d’autres facteurs comme le stress [1]. Des déséquilibres de ces facteurs sont observés dans des contextes cliniques variés, tels que les troubles neuropsychiatriques (dépression, anxiété), les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, Parkinson) ainsi que lors du vieillissement sain [2-4]. Ces perturbations contribuent à une altération de la prise de décision, un marqueur clé du déclin cognitif.

Les recherches récentes dans le domaine des neurosciences ont cependant révélé que le cerveau possède une capacité d’adaptation lui permettant de compenser certaines facettes du déclin cognitif, assurant ainsi une stabilité (cognitive) fonctionnelle au fil du temps [5]. En effet, certains individus présentant des biomarqueurs classiques de pathologies (comme des plaques amyloïdes et des dépôts neurofibrillaires de la protéine Tau phosphorylée dans la maladie d’Alzheimer, ou des taux de cortisol comparables à ceux des patients souffrant d’anxiété ou de dépression) conservent des capacités décisionnelles « normales » et un comportement adapté au quotidien [6,7]. Ces observations illustrent l’existence d’un continuum physiopathologique des capacités cognitivo-émotionnelles, soulignant l’importance de la médecine de précision dans ce cadre.

La théorie de la Réserve Cognitive propose un modèle continu, sans seuil critique, expliquant la résilience face au déclin cognitif, qu’il soit physiologique ou pathologique [8]. Selon cette théorie, les expériences de vie – telles que les années d’études scolaires, les interactions et expériences sociales et les activités de loisir – permettraient de développer un avantage adaptatif [9]. Bien que les mécanismes sous-jacents restent à élucider, ils impliqueraient probablement des processus de plasticité cérébrale, retardant ainsi l’apparition du déclin cognitif associé à divers contextes cliniques. Cependant, les raisons et les modalités précises par lesquelles ces activités exercent un effet protecteur sur le cerveau restent encore mal comprises.  

De manière particulièrement pertinente pour l’étude de la Réserve Cognitive, des phénotypes de résilience sont également observés en laboratoire chez des modèles murins de pathologies. Ce parallélisme, à forte valeur translationnelle, offre une opportunité unique d’explorer les mécanismes neurobiologiques sous-tendant ce phénomène. Des études très récentes [10] ont mis en évidence un lien entre la restructuration de la matrice extracellulaire (MEC) cérébrale et les variations de l’enrichissement environnemental, suggérant sa contribution potentielle dans la résilience individuelle. Ces résultats soulignent l’importance de l’environnement cellulaire, notamment des facteurs modulant la communication entre neurones, cellules gliales et barrières cérébrales. Une étude en cours au LINC est allée plus loin, et des premiers résultats encourageants associent d’une part (i) des structures spécifiques de la MEC, appelées réseaux périneuronaux, à la Réserve Cognitive dans un modèle murin transgénique de la maladie d’Alzheimer, et d’autre part (ii) leur contribution à la sociabilité des individus (données non publiés, Seichepine et al., 202X en préparation). Ces résultats revêtent une importance particulière, car l’étude de l’association entre les comportements sociaux et les maladies neurodégénératives dans les modèles animaux reste émergente. De plus, les données concernant l’impact précis des interactions sociales sur la prise de décision adaptée demeurent limitées.

Objectifs

Les objectifs principaux de ce projet doctoral sont :

1. Evaluer la cinétique du déclin cognitif dans des contextes sociaux variés afin de maximiser la validité écologique des expériences et donc, la valeur translationnelle des résultats obtenus.
2. Identifier des marqueurs « socio-comportementaux » de la Réserve Cognitive et la prise de décision adaptée pour comprendre la résilience en contextes dynamiques et incertains.
3. Investiguer le rôle de la MEC cérébrale dans le développement et maintien de la Réserve Cognitive.

Méthodologie

La méthodologie envisagée dans ce projet de thèse fait partie des expertises du LINC. Les expériences précliniques utiliseront principalement le modèle murin transgénique 3xTg-AD (maladie d’Alzheimer) et, de manière complémentaire, un modèle d’anxiété/dépression induit par l’administration de corticostérone, tous deux présentant un déclin cognitif marqué.

• Etape à visée transdiagnostique : évaluation du rôle de la MEC dans la variabilité comportementale interindividuelle à partir des tissus biologiques disponibles au LINC, récoltés de cohortes murines neuropathologiques. Cette étape permettra de raffiner les premières hypothèses mécanistiques.
• Caractérisation phénotypique des capacités décisionnelles : évaluation à partir d’une batterie de tests comportementaux en contexte social permettant l’identification des sous-populations résilientes et sensibles au déclin cognitif. L’identification de mécanismes potentiels permettra l’intégration de méthodes de modulation in vivo (pharmacologiques et ou pharmacogénétiques) d’éléments cellulaires et/ou moléculaires.
• Analyse post mortem : combinaison de techniques de biologie moléculaire et d’histologie (protéomique, transcriptomique, transparisation de tissus), et d’imagerie à haute résolution (microscopie confocale et électronique), pour investiguer le rôle de la MEC cérébrale dans la Réserve Cognitive.

Résultats attendus et impact sociétal

Une forte variabilité est attendue entre les performances comportementales observées en contexte social par rapport aux tests individualisés, en ce qui concerne les différentes facettes du déclin cognitif – prise de décision, motivation, flexibilité cognitive, gestion des émotions. Ces résultats sont essentiels pour la conception de tâches précliniques à valeur translationnelle.  

Une différence dans la restructuration de la MEC cérébrale (changements de composition, d’organisation et de communication) est attendue entre les individus sensibles et résilients au déclin cognitif en contexte pathologique. La caractérisation de ces modifications pourrait aboutir à l’identification de biomarqueurs de la Réserve Cognitive, et permettrait dans le meilleur de cas, de proposer de nouvelles stratégies d’intervention thérapeutiques visant à prolonger la qualité de vie des patients.

Université Marie et Louis Pasteur

Laboratoire d'accueil : LINC

Connaissances et compétences requises

Le candidat devra avoir acquis des bases en expérimentation animale et plus particulièrement, des connaissances et compétences en évaluation de comportements de type émotionnel et cognitif chez la souris. De l’expérience pratique et des connaissances théoriques sur des modèles murins de maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives seront fortement appréciées. Des compétences en immunohistologie et biologie moléculaire sont souhaitées, ainsi que des notions en codage du langage R.