Caractérisation des mécanismes régulant la migration des ILC3 et leur impact sur l’activation immunitaire induite par le cisplatine dans les tumeurs pulmonaires

Les cellules lymphoïdes innées ou ILC ont été découvertes il y a 10 ans et sont séparées en 3 groupes, les ILC1, les ILC2 et les ILC3, suivant les cytokines qu'elles produisent et les facteurs de transcription qu'elles expriment. Ce sont des cellules de l'immunité innée. Les ILC, définies comme CD45+ lignage- CD127+, sont des cellules résidentes des tissus, elles sont donc idéalement localisées pour influencer la réponse immunitaire locale. Les ILC3 sont caractérisées par l’expression du facteur de transcription RORγt et la production d’IL-17, d’IL-22 et des lymphotoxines αβ et sont séparées en deux sous-groupes suivant leur expression de CCR6.

Le rôle du système immunitaire dans l’efficacité des traitements anticancéreux est désormais bien établi, mais la contribution des ILC reste largement méconnue. Nos résultats préliminaires montrent que le cisplatine induit le recrutement des ILC3 dans les tumeurs pulmonaires, favorisant l’infiltration des lymphocytes T et des cellules dendritiques, et améliorant la réponse thérapeutique (Nat Immunol 2022). Toutefois, l’origine de ces ILC3 recrutées, les signaux chimiotactiques qui guident leur migration et les mécanismes initiaux déclenchés par la chimiothérapie demeurent inconnus.

La thèse aura pour but de décrypter la cascade d’événements menant à la migration des ILC3 dans le poumon après traitement par chimiothérapie.

Nous faisons l’hypothèse que le cisplatine induit la migration d’ILC3 depuis des réservoirs périphériques via des axes chimiokines–récepteurs spécifiques, et que ces cellules orchestrent une reprogrammation immune du microenvironnement tumoral. Par des expériences in vivo, des analyses en single-cell RNA-seq et des approches spatiales dans des modèles de cancer du poumon orthotopique chez la souris, nous allons : (1) identifier l’origine tissulaire des ILC3 mobilisées par le cisplatine, (2) caractériser les voies chimiotactiques responsables de leur recrutement tumoral, (3) déterminer les signaux en amont qui induisent l’expression des chimiokines, (4) déterminer le rôle fonctionnel des ILC3 dans la réponse antitumorale. Les découvertes clés seront validées dans des échantillons humains.

Ce projet identifiera un nouveau mécanisme immunitaire induit par la chimiothérapie et ouvrira la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes visant à renforcer l’efficacité du traitement du cancer du poumon.

Université de Bourgogne Europe

Laboratoire d'accueil : CTM

- connaissances et compétences requises

Une base de connaissances solides en immunologie est nécessaire, en oncologie également si possible.

Ce projet amènera l’étudiant.e à réaliser des expériences sur la souris (injection de cellules cancéreuses/ de traitements/ récupération d’organes), de cytométrie en flux multiparamétrique, des extractions de cellules primaires depuis différents tissus (tumeur, rate et colon chez la souris et sang humain), et la maitrise des techniques de base en biologie cellulaire et moléculaire est attendue (ELISA, culture cellulaire, Western blot, RT qPCR…).

Un savoir-faire ou une volonté de se former en analyse de données de séquençage ARN serait un plus.