La signalisation des récepteurs NMDA à sous-unité NR2D dans les gliomes : une voie convergente pour le contrôle conjoint de l'épilepsie et de la croissance tumorale // NR2D-containing NMDA receptor signaling in glioma: a convergent pathway to simultaneous

Les gliomes sont caractérisées par des interactions étroites avec le microenvironnement neuronal. Parmi eux, les gliomes mutes pour l'enzyme isocitrate déshydrogénase (IDH) se singularisent par une survie prolongée et une prévalence élevée d'épilepsie. Une caractéristique majeure de ces tumeurs est la production et l'accumulation extracellulaire de l'oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (D2HG).
Le D2HG est un analogue structural du glutamate. Nos travaux préliminaires ont montré que le D2HG agit comme un agoniste des récepteurs NMDA contenant la sous-unité GluN2D (NR2D). Ces récepteurs présentent des propriétés biophysiques particulières: localisation extrasynaptique, expression dans les interneurones, faible blocage par le Mg²⁺, forte sensibilité au glutamate ambiant, les rendant particulièrement aptes à soutenir une signalisation tonique et pathologique. Nous avons déjà validé i) l'expression de NR2D dans les interneurones parvalbumine du tissu péritumoral et dans des lignées de de glioma, ii) que le blocage des récepteurs NMDA contenant NR2D réduit la croissance des gliomes in vitro.
Nous formulons l'hypothèse que la signalisation via NR2D dans le microenvironnement tumoral constitue un mécanisme central reliant l'hyperexcitabilité neuronale et la progression des gliomes. Dans le cortex péritumoral, le D2HG activerait des récepteurs NMDA extrasynaptiques contenant NR2D exprimés par les interneurones GABAergiques, entraînant une augmentation de leur activité et une libération accrue de GABA. En raison d'une altération de l'homéostasie du chlore dans les neurones principaux péritumoraux, la transmission GABAergique devient dépolarisante et excitatrice, favorisant l'hyperexcitabilité du réseau et la survenue de crises épileptiques. Parallèlement, la libération de GABA et la signalisation via NR2D pourraient influencer directement la biologie tumorale. Les cellules gliales tumorales expriment des récepteurs GABA-A fonctionnels et accumulent du chlore intracellulaire, impliqué dans la division et la migration cellulaires. Une élévation soutenue du GABA ambiant pourrait perturber ces dynamiques ioniques et réprimer la croissance tumorale. En outre, des données préliminaires indiquent que les cellules tumorales elles-mêmes expriment NR2D, suggérant que le D2HG et le glutamate ambiant pourraient moduler directement la prolifération tumorale via une signalisation calcique dépendante de NR2D.
Ce projet vise à caractériser de manière systématique l'expression et la fonction de NR2D dans les tissus de gliomes humains, le cortex péritumoral et un modèle murin de gliome, et à déterminer comment la modulation de NR2D influence l'activité épileptique et la croissance tumorale. L'expression de NR2D sera analysée dans les tissus tumoraux et péritumoraux humains, ainsi que dans le cortex contrôle, afin de définir sa distribution selon les sous-types de gliomes (astrocytomes, oligodendrogliomes de différents grades et glioblastomes) et d'évaluer une éventuelle surexpression de NR2D dans les interneurones péritumoraux. Le rôle fonctionnel des récepteurs NMDA contenant NR2D sera étudié à l'aide d'approches pharmacologiques et génétiques complémentaires, incluant un blocage différentiel NR2C versus NR2C/D, l'interférence par ARN et la surexpression de NR2D dans les cellules tumorales. La modulation de NR2D sera explorée dans des lignées de glioblastomes de type sauvage et mutées IDH, dans des co-cultures de cortex humain avec des lignées ou des tissus tumoraux humains postopératoires, ainsi que dans un modèle murin de xénogreffe. L'impact de la modulation de NR2D sur les décharges épileptiques et l'activité neuronale globale sera évalué sur des tissus humains aigus et des cultures organotypiques.
Ce projet vise à établir NR2D comme une interface moléculaire pharmacologiquement ciblable reliant excitabilité neuronale et progression tumorale, ouvrant la voie à une stratégie thérapeutique innovante.
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Gliomas are primary brain tumors characterized by strong interactions with the neural microenvironment. Among them, IDH-mutant gliomas represent a distinct clinical and biological entity: they are associated with prolonged survival but a strikingly high prevalence of epilepsy. A defining feature of these tumors is the production and extracellular accumulation of the oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (D2HG).
D2HG is a structural analogue of glutamate. Preliminary work from our laboratory demonstrated that D2HG may interact with AMPA and NMDA receptors but acts as a functionally relevant agonist of NMDA receptors containing the GluN2D (NR2D) subunit. NR2D-containing NMDA receptors display unique biophysical properties, including non-synaptic location, mostly parvalbumin interneurons expression in mature tissues, weak Mg²⁺ block, high sensitivity to ambient glutamate, and slow deactivation kinetics, making them well suited to sustain tonic and pathological signaling. We have already validated that NR2D subunits are expressed by peritumoral parvalbumin interneurons and by glioma cell lines. Moreover, NR2D-contaning NMDA receptors blockade reduces glioma growth in vitro.
We hypothesize that NR2D signaling in the glioma microenvironment constitutes a central mechanism linking neuronal hyperexcitability and glioma growth. In peritumoral cortex, D2HG is proposed to activate extrasynaptic NR2D-containing NMDA receptors expressed by GABAergic interneurons. This leads to increased interneuron firing and enhanced GABA release. Because chloride homeostasis is disrupted in peritumoral principal neurons, due to increased NKCC1 and reduced KCC2 expression, GABAergic signaling becomes depolarizing and excitatory, thereby promoting network hyperexcitability and seizures. In parallel, GABA release and NR2D signaling may directly influence glioma biology. Glioma cells express functional GABA-A receptors and accumulate intracellular chloride, which plays a role in cell division and migration. Sustained ambient GABA may interfere with chloride dynamics and repress tumor growth. Moreover, preliminary data indicate that glioma cells themselves express NR2D subunits, suggesting that D2HG and ambient glutamate could directly modulate tumor proliferation via NR2D-dependent calcium signaling. Importantly, D2HG also antagonizes growth-promoting AMPA receptors, indicating a complex, concentration-dependent balance between pro- and anti-tumoral effects.
This project aims to systematically characterize NR2D expression and function in human glioma tissue, peritumoral cortex, and a mouse model of glioma, and to determine how NR2D modulation affects epileptic activity and tumor growth. NR2D expression will be analyzed in human tumoral and peritumoral tissues, as well as in control cortex, to define its distribution across glioma subtypes (astrocytomas, oligodendrogliomas of different grades, and glioblastomas) and to assess whether peritumoral interneurons upregulate NR2D. The functional role of NR2D-containing NMDA receptors in epileptic activity and glioma progression will be investigated using complementary pharmacological and genetic approaches, including differential NR2C versus NR2C/D blockade (since no selective anti NR2D is available yet), RNA silencing, and NR2D overexpression in glioma cells. NR2D modulation will be studied in glioblastoma cell lines (wild-type and IDH-mutant), in co-cultures of human cortex with glioblastoma cell lines or human postoperative glioma tissue (a unique experimental setting mastered by the laboratory), and in an in vivo xenograft mouse model. The impact of NR2D modulation on epileptic discharges and global neuronal activity will be assessed in both acute human postoperative tissues and organotypic cultures.
This project aims at validating that NR2D emerges as a druggable molecular interface linking neuronal excitability and glioma progression, offering a novel dual therapeutic strategy.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université Paris Cité

158 Cerveau, cognition, comportement

Nous recherchons un(e) doctorant(e) titulaire d'un Master 2 en neurosciences, , avec un fort intérêt pour la neuro-oncologie et l'épilepsie. Le/la candidat(e) devra montrer une motivation pour les approches expérimentales en neurophysiologie, signalisation synaptique et interactions neurones–tumeur, idéalement sur tissu humain. Les particularités du travail sur tissu humain postopératoire sont à prendre en compte (matériel rare, procédures de sécurité).
We are seeking a PhD candidate holding a Master's degree in Neuroscience, with a strong interest in neuro-oncology and epilepsy. The candidate should demonstrate motivation for experimental approaches in neurophysiology, synaptic signaling, and neuron–tumor interactions, ideally using human brain tissue. The specific constraints associated with work on postoperative human tissue (limited material, safety procedures) must be taken into account.