Intégration à l'échelle subcellulaire des voies de signalisation contrôlant le guidage axonal et la connectivité neuronale // Subcellular integration of signaling pathways driving axon guidance and neuronal connectivity

Le guidage axonal est une étape clé de la formation des circuit neuronaux. Il est critique pour le bon fonctionnement du système nerveux. Il oriente l'extension des axones, détermine la fin de leur croissance, et régule la rétraction des axones/banches axonales exubérantes. Les signaux extracellulaires (molécules de guidage axonal, chimiokine, …) qui sont à la base du guidage axonal commencent à être bien connus. En revanche, la façon dont ses signaux contrôlent et coordonnent la diversité des comportements cellulaires nécessaires au guidage axonal est encore mal comprise. De façon intéressante, les seconds messagers cellulaires qui incluent l'AMPc, le GMPc et le calcium, régulent plusieurs de ces comportements, en plus des nombreux autres processus cellulaires qu'ils influencent. Nous nous intéressons à la façon dont ces molécules de signalisation ubiquitaires peuvent réguler de manière spécifique chacun des comportements axonaux nécessaires au guidage axonal.
Pour cela, nous avons déterminé que la restriction des signaux de seconds messagers à des compartiments cellulaires distincts est cruciale. Nous avons identifié certains des compartiments impliqués (Averaimo et al., Nat Commun 2016 ; Baudet et al., Nat Commun 2023 ; Bécret et al., J Cell Sci 2025), mais la vision globale de ces domaines cellulaires et du rôle de chacun d'entre eux est encore lacunaire. Le but de ce projet est de cartographier les signaux subcellulaires de seconds messagers qui contribuent au guidage axonal et d'associer chacun d'entre eux à une voie de signalisation et à comportement cellulaire. Pour cela nous avons développé une méthode d'imagerie non biaisée qui permet de visualiser les variations de concentration de seconds messagers dans des axones en croissance avec une résolution sub-micrométrique. Cette approche sera utilisée pour cartographier les variations de seconds messagers induits par des molécules de guidage axonal. Elle pourra être combinée avec une analyse automatisée en cours de développement dans un cadre collaboratif et basée sur des techniques d'apprentissage profond. La contribution de chaque signal subcellulaire identifié aux évènements cellulaires conduisant au changement de comportement axonal sera étudiée, afin de fournir une compréhension globale dont ces molécules de signalisation coordonnent une variété de processus cellulaire pendant le guidage axonal et la mise en place de la connectivité neuronale.
Ce projet utilisera une variété de techniques incluant l'utilisation de biosenseurs fluorescents dans des axones en croissance, des méthodes d'imagerie avancée (TIRF, FLIM, Super-resolution, …) et des approches d'optogénétique.
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Axonal guidance is a key step in the formation of neuronal circuits. It is critical for the proper functioning of the nervous system, as it directs axon extension, determines the termination of their growth, and regulates the retraction of exuberant axons/branches. The extracellular signals (axonal guidance molecules, chemokines, etc.) that underlie axonal guidance are now mostly known. However, how these signals control and coordinate the diversity of cellular behaviors required for axonal guidance remains poorly understood. Interestingly, cellular second messengers—including cAMP, cGMP, and calcium—regulate many of these behaviors, in addition to influencing numerous other cellular processes. We are particularly interested in how these ubiquitous signaling molecules can specifically regulate each of the axonal behaviors underlying axon guidance.
To address this question, we have determined that restricting second messenger signals to distinct cellular compartments is crucial. We have identified some of the compartments involved (Averaimo et al., Nat Commun 2016; Baudet et al., Nat Commun 2023; Bécret et al., J Cell Sci 2025), but a comprehensive understanding of these compartments and their individual roles is still lacking. The goal of this project is to map the subcellular signals of second messengers that contribute to axon guidance and to associate each of them with a signaling pathway and a cellular behavior. To achieve this, we have developed an unbiased imaging method that allows us to visualize changes in second messenger concentrations in growing axons with sub-micrometer resolution. This approach will be used to map the subcellular variations in second messengers induced by axonal guidance molecules. It can also be combined with an automated analysis currently under development through a collaborative effort, based on deep learning techniques. The contribution of each identified subcellular signal to the cellular events leading to changes in axonal behavior will be studied to provide a global understanding of how these signaling molecules coordinate a variety of cellular processes during axon guidance and the establishment of neuronal connectivity.
This project will employ a variety of techniques, including the use of fluorescent biosensors in growing axons, advanced imaging methods (TIRF, FLIM, super-resolution, etc.), and optogenetic approaches.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://www.institut-vision.org/en/research/mechanisms-sensory-and-motor-circuit-development

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

158 Cerveau, cognition, comportement

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