Analyse de l'inflammation médiée par les auto-anticorps et la matrice extracellulaire dans la sclérodermie // Analysis of autoantibody and extracellular matrix mediated inflammation in scleroderma

L'accumulation de matrice extracellulaire (ECM) est une caractéristique majeure de la fibrose associée à la sclérodermie systémique (ScS). Certaines protéines matricielles entretiennent l'inflammation, en engageant des récepteurs de l'immunité ou en modifiant son recrutement. Des autoanticorps ont été identifiés dans la ScS, reconnaissant des protéines matricielles ou des fibroblastes qui les produisent. Le rôle potentiel de ces anticorps dans le développement et la résolution de la fibrose associée à la ScS n'est cependant pas encore identifié. Dans ce projet de thèse, le/la candidat.e caractérisera l'ECM et les auto-anticorps de patients atteints de ScS. Il/elle étudiera la capacité de l'ECM et des auto-anticorps à moduler la réponse immuno-inflammatoire.

Pour cela, la spécificité antigénique des anticorps auto-réactifs du sérum de patients atteints de ScS sera étudié à l'aide de microarrays protéiques, et la capacité immuno-inflammatoires des complexes immuns vis-à-vis des FcyR déterminée. Afin d'étudier l'ECM dans des conditions physiopathologiques, nous développerons des sphéroïdes 3D à partir de lignées myofibroblastiques humaines, optimisés pour l'étude d'ECM. Pour déterminer le rôle des IgG auto-réactives sur les fibroblastes et/ou l'ECM, ces sphéroïdes seront stimulés avec des IgG de patients et la composition de l'ECM sera analysée par q-RT-PCR mutiplex. Enfin, le rôle inflammatoire de l'ECM et des IgG sera étudié en cultivant ces sphéroïdes, avec ou sans IgG, avec des PBMC de donneurs sains. Le phénotype et la prolifération des cellules immunitaires seront analysés par cytométrie en flux, leur capacité à infiltrer les sphéroïdes par imagerie. A l'aide de biopsies de peau, les interactions tissulaires entre protéines matricielles et cellules immunitaires seront décrites par immuno-fluorescence multiplex, et par analyse de l'expression du matrisome à partir de données de scRNAseq de fibroblastes. L'analyse de l'expression différentielle de protéines matricielles dans les sphéroïdes, les biopsies ou les données de scRNAseq révèleront des réseaux matriciels spécifiques ou partagés par les différentes pathologies fibrosantes, et renseigneront sur la contribution de ce réseau à l'entretien ou la résolution de la fibrose.
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Accumulation of extracellular matrix (ECM) is a major feature of the fibrosis associated with systemic sclerosis (SSc). Some matrix proteins sustain inflammation by engaging immune receptors or modulating immune cell recruitment. Autoantibodies have been identified in SSc that recognize matrix proteins or the fibroblasts that produce them. However, the potential role of these antibodies in the development and resolution of SSc-associated fibrosis remains unclear.

In this PhD project, the candidate will characterize the ECM and autoantibodies from patients with SSc. They will study the ability of the ECM and autoantibodies to modulate the immuno-inflammatory response. To this end, the antigenic specificity of autoreactive antibodies from patient sera will be analyzed using protein microarrays, and the immuno-inflammatory capacity of immune complexes will be assessed with respect to FcγR engagement.

To investigate ECM under physiopathological conditions, we will develop 3D spheroids derived from human myofibroblastic cell lines optimized for ECM studies. To determine the role of autoreactive IgG on fibroblasts and/or ECM, these spheroids will be stimulated with patient IgG, and ECM composition will be analyzed using multiplex qRT-PCR. Finally, the inflammatory role of the ECM and IgG will be examined by co-culturing spheroids, with or without IgG, with PBMCs from healthy donors. Immune cell phenotype and proliferation will be assessed by flow cytometry, and their ability to infiltrate spheroids will be examined by imaging.

Using skin biopsies, tissue interactions between matrix proteins and immune cells will be investigated by multiplex immunofluorescence, and matrisome expression will be analyzed using fibroblast scRNA-seq data. Differential expression analyses of matrix proteins in spheroids, biopsies, and scRNA-seq datasets will identify matrix networks that are specific to or shared among fibrotic diseases, providing insights into how these networks contribute to fibrosis maintenance or resolution
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Candidate préssentie : Lou Segarra, lou.segarra.s14@gmail.com
Prospective candidate : Lou Segarra, lou.segarra.s14@gmail.com