Régulation de la plasticité des neurones PV dépendante de GRIP1 pendant une période critique du comportement social // GRIP1-Dependent Regulation of PV Neuron Plasticity During a Critical Period for Social Behavior

Les périodes critiques (CP, Critical Periods) sont des fenêtres de plasticité cérébrale accrue pendant le développement, pendant lesquelles l'expérience façonne les circuits neuronaux. Si la plasticité dépendante de l'expérience a été largement étudiée dans les aires sensorielles, notamment le cortex visuel, d'autres CP concernent des fonctions plus complexes, comme les interactions sociales. Une régulation anormale de ces périodes pourrait contribuer à des troubles neurodéveloppementaux tels que le trouble du spectre autistique (TSA). La maturation des neurones à parvalbumine (PV) est connue pour contrôler l'ouverture et la fermeture des CP, mais les mécanismes moléculaires impliqués restent mal compris.

Nos travaux préliminaires (non publiés) montrent que durant la CP visuelle chez la souris, les neurones PV perdent temporairement la sous-unité GluA2 des récepteurs AMPA (AMPARs), générant des récepteurs perméables au calcium (CP-AMPARs) et modifiant ainsi la plasticité synaptique. Ce phénomène coïncide avec une baisse transitoire de la protéine de trafic des AMPARs, GRIP1. La suppression sélective de GRIP1 dans les neurones PV (souris PV-GRIP1 KO) altère durablement la composition des AMPARs, abolit la plasticité synaptique dépendante de l'expérience et prolonge la plasticité de dominance oculaire, signature de la CP. Ces souris restent donc dans un état de plasticité de type « période critique » permanent. GRIP1 agit ainsi comme une « clé moléculaire » permettant l'ouverture et la fermeture des CP dans le cortex visuel.

Le projet propose d'étendre ce mécanisme aux circuits du cortex préfrontal médian (mPFC) impliqués dans le comportement social. L'adolescence constitue une CP pour la formation des compétences sociales, et des perturbations (ex. isolement social) peuvent engendrer des déficits persistants d'interaction. Des données préliminaires indiquent que les neurones PV du mPFC présentent des dynamiques transitoires similaires de GluA2, suggérant que GRIP1 pourrait contrôler la fermeture de la CP sociale via la régulation des AMPARs. De manière intéressante, des mutations de GRIP1 ont été associées à l'autisme, caractérisé par le retrait social.

Nous formulons l'hypothèse que le trafic de GluA2 dépendant de GRIP1 dans les neurones PV régule la période critique du comportement social en favorisant l'expression de CP-AMPARs et en modifiant la plasticité des neurones PV durant la CP sociale

Le/la doctorant(e) étudiera d'abord les changements développementaux des entrées excitatrices vers les neurones PV du mPFC par des approches électrophysiologiques (indice de rectification) et histologiques (quantification de GluA2, GRIP1, densité synaptique). Des souris sauvages à différents stades — pré-, mid- et post-CP — seront évaluées en conditions normales et après isolement social.

Ensuite, il/elle testera si la modulation de GRIP1 dans les neurones PV (modèles PV-GRIP1 KO ou surexpression via AAV) modifie les propriétés synaptiques du mPFC (rectification des AMPARs, densité et composition synaptique) et les réponses aux privations sociales.

Enfin, il/elle examinera si l'expression de GRIP1 dans les neurones PV détermine le développement des compétences sociales. À l'aide des modèles de knock-out et de surexpression virale, les comportements de récompense sociale et d'interaction seront mesurés après isolement ou en conditions sociales normales. Nous anticipons qu'une perte de GRIP1 prolongera la plasticité sociale au-delà de l'adolescence, tandis que sa surexpression pourrait l'empêcher.

Importance
Cette étude vise à établir un cadre moléculaire unifié des périodes critiques corticales, régulé par le trafic des récepteurs AMPA dépendant de GRIP1 dans les neurones PV. En reliant les mécanismes sensoriels et sociaux des CP, elle éclairera le rôle des circuits inhibiteurs dans la maturation des comportements adaptatifs et leur implication potentielle dans les troubles psychiatriques et du développement.
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Critical periods (CPs) are windows of heightened brain plasticity during development, when experience shapes neural circuits. While experience-dependent circuit remapping has been extensively studied in sensory cortices, in particular in visual cortex, other CPs exist for complex behaviors such as social interactions. Dysregulated CP timing may contribute to neurodevelopmental disorders including autism spectrum disorder. It has been well established that the maturation of parvalbumin (PV) neurons is key to opening and closing CPs. However, the molecular mechanisms that underlie their role in CPs remain unclear.
Our preliminary (unpublished) work revealed that during the CP in mouse visual cortex, PV neurons temporarily lose the AMPAR subunit GluA2, creating calcium-permeable AMPARs (CP-AMPARs) that endow synapses with specific plastic properties. This process coincides with transient downregulation of the AMPAR trafficking protein GRIP1. Selective deletion of GRIP1 in PV neurons (PVGRIP1 KO mice) led to long-lasting changes in AMPAR composition, and abolished experience-dependent synaptic plasticity in PV neurons; it also extended ocular dominance plasticity, the main feature of the CP, to pre-critical and post-CP stages ; in other words, PV-GRIP1 KO mice were in a state of permanent “CP-like” plasticity. Thus, GRIP1 downregulation in PV neurons acts as a molecular gate that opens and closes the CP in visual cortex.
The project extends this mechanism to social circuits in the medial prefrontal cortex (mPFC), where adolescence represents a critical period for shaping social behavior. Disturbances during this window, such as social isolation, can cause persistent deficits in social motivation and cognition. Preliminary data indicate that PV neurons in the mPFC show similar transient GluA2 dynamics, suggesting that GRIP1 controls the timing of social CP closure through PV neuron AMPAR regulation. Interestingly, GRIP1 mutations have been implicated in autism spectrum disorder, a condition typically marked by social withdrawal.
We hypothesize that 1) GRIP1-dependent GluA2 trafficking in PV neurons gates the critical period for social behavior; 2) transient GRIP1 downregulation promotes CP-AMPAR expression, altering PV neuron plasticity during the social CP; 3) persistent GRIP1 loss maintains a “juvenile” state and extends social plasticity into adulthood.
Firstly, the PhD candidate will characterize developmental changes in excitatory inputs onto PV neurons in the mPFC using electrophysiology (rectification index) and histological analyses (GluA2 and GRIP1 quantification, density of synapses). Wild-type mice at pre-, mid-, and post-CP stages will be tested in control conditions and under social isolation.
Secondly, the PhD candidate will test whether modulating GRIP1 expression in PV neurons (PVGRIP1 KO mice or AAV for overexpression) changes synaptic properties in the prefrontal cortex of CP and post-CP mice (rectification index of AMPARs, synapse density and composition) as well as synaptic properties in response to social deprivation in CP and post-CP mice.
Thirdly, the PhD candidate will assess whether GRIP1 expression in PV neurons determines the development of social abilities. Using PVGRIP1 knockout and viral overexpression models, social reward (sCPP) and interaction (three-chamber) behaviors will be evaluated after a period of social isolation, or normal social development as a control. We anticipate that GRIP1 loss may prolong social plasticity beyond adolescence, while GRIP1 overexpression may prevent the opening of the social CP.
Significance
The study aims to uncover a unified molecular framework of cortical critical periods regulated by GRIP1-dependent AMPAR trafficking in PV neurons. By connecting sensory and social CP mechanisms, it will advance our understanding of how inhibitory circuits sculpt adaptive behavior and how their disruption may contribute to psychiatric and developmental disorders.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral - SU

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Nous recherchons un·e candidat·e ayant d'excellents résultats académiques et une forte motivation pour la recherche expérimentale. Une expérience préalable en électrophysiologie, histologie, imagerie ou études comportementales chez le rongeur serait appréciée.
We seek a candidate with outstanding academic achievements and a strong enthusiasm for experimental research. Previous experience in electrophysiology, histology, imaging, or behavioral studies in rodents would be highly valued.