Stabilisation et caractérisation pharmacologique d’oligomères ß-amyloïdes modifiés pour l’innovation diagnostique et thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer // Stabilization and pharmacological characterization of engineered ß-Amyloid oligomers for diag

La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde, mais ses mécanismes moléculaires restent encore mal compris. De nombreuses études montrent que les oligomères solubles du peptide amyloïde-ß (Aß1-42) sont les formes les plus précoces et les plus toxiques de la cascade amyloïde, responsables des premières altérations neuronales avant la formation des plaques. Leur instabilité rend toutefois leur étude difficile.
Ce projet vise à concevoir des analogues stables du peptide Aß capables de s’organiser sous forme d’oligomères bien définis, notamment des tétramères et des octamères. Ces formes seront caractérisées sur le plan structural et pharmacologique afin de mieux comprendre leurs effets neurotoxiques et leur interaction avec les membranes neuronales.
Des sondes fluorescentes développées au laboratoire permettront de suivre ces espèces en milieu cellulaire, puis in vivo grâce à une collaboration avec le Dr Nadja Van Camp (MIRCen).
Les résultats attendus permettront d’identifier les formes d’Aß réellement responsables de la neurodégénérescence, d’ouvrir la voie à des thérapies plus sélectives et de développer de nouvelles approches de diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide, yet its molecular mechanisms remain poorly understood. Numerous studies have shown that soluble oligomers of the amyloid-ß peptide (Aß1-42) are the earliest and most toxic forms in the amyloid cascade, responsible for initial neuronal damage prior to plaque formation. However, their intrinsic instability makes them difficult to study.
This project aims to design stable analogues of the Aß peptide capable of organizing into well-defined oligomeric forms, particularly tetramers and octamers. These species will be structurally and pharmacologically characterized to better understand their neurotoxic effects and interactions with neuronal membranes.
Fluorescent probes developed in the laboratory will enable the tracking of these species in cellular models and in vivo, through a collaboration with Dr. Nadja Van Camp (MIRCen).
The expected results will help identify the Aß forms truly responsible for neurodegeneration, pave the way for more selective therapeutic strategies, and support the development of innovative approaches for the early diagnosis of Alzheimer’s disease.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines
Laboratoire : Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Moléculaire
Date de début souhaitée : 01-10-2026
Ecole doctorale : Innovation Thérapeutique: du Fondamental à l’Appliqué (ITFA)
Directeur de thèse : ITURRIOZ Xavier
Organisme : INSERM
Laboratoire : DRF
URL : https://joliot.cea.fr/drf/joliot/Pages/Entites_de_recherche/medicaments_technologies_sante/SIMoS/lpem.aspx

Financement public/privé

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines