Risques de persistance séminale et de transmission congénitale des arbovirus: modélisation organotypique et développement de candidats antiviraux originaux

Le changement climatique favorise l'émergence en Europe d'arbovirus aux tropismes sévères tels que le virus Zika (ZIKV) et le virus du Nil Occidental (WNV). Au-delà des vecteurs, la transmission interhumaine – via des substances d’origine humaine (SoHO) et la voie materno-fœtale) est un défi sanitaire, menaçant notamment la sécurité de la procréation médicalement assistée (PMA). Le ZIKV persiste plusieurs mois dans le testicule humain, sanctuaire immunologique, prolongeant les risques de transmission sexuelle et congénitale. Face à l'absence de traitement, ce projet vise à lever des verrous technologiques et biologiques majeurs via une synergie interdisciplinaire entre l’IRSET et l’ISCR.

Hypothèses et objectifs :

L'enjeu est d'anticiper la persistance tissulaire et le risque fœtal via des outils prédictifs proches de la physiologie. Le.a doctorant.e développera un modèle de testicule humain sur puce (microfluidique) pour pallier la limite des 9 jours des modèles actuels et étudier la réplication chronique. En parallèle, le tropisme du ZIKV et du WNV sera exploré sur le rein fœtal ex vivo. Ce projet évaluera l’efficacité de dérivés originaux du ferrocène, conçus pour franchir les barrières biologiques (hémato-testiculaire, placentaire), au sein de ces réservoirs complexes.

Étapes de la thèse :

1. Bio-ingénierie : Optimisation du système organ-on-a-chip et suivi de la cinétique virale (RT-qPCR, TCID₅₀, RNAscope) et de l'homéostasie (testostérone).
2. Physiopathologie : Analyse de l'infection du rein fœtal et impact sur la néphrogenèse (mort cellulaire, prolifération).
3. Thérapeutique : Évaluation de l'index thérapeutique des molécules ferrocéniques (efficacité vs innocuité) sur tissus primaires.

En combinant bio-ingénierie et chimie médicinale, ce projet offre une réponse innovante pour neutraliser les réservoirs viraux, sécuriser la procréation et protéger durablement la santé publique.

Les candidats retenus par l’équipe de recherche et l’école doctorale SVS seront auditionnés et sélectionnés par le réseau doctoral de l’EHESP.

Lien vers fiche du projet: https://filesender.renater.fr/?s=download&token=d0de5f6d-0cc1-4ebb-acd5-d9f44f63e051

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English version: 

Climate change is promoting the emergence in Europe of arboviruses with severe tissue tropisms, such as Zika virus (ZIKV) and West Nile virus (WNV). Beyond vector-borne transmission, interhuman transmission—via substances of human origin (SoHO) and the materno-fetal route—represents a major public health challenge, notably threatening the safety of medically assisted reproduction (MAR). ZIKV persists for several months in the human testis, an immunological sanctuary, thereby prolonging the risks of sexual and congenital transmission. In the absence of available treatments, this project aims to overcome major technological and biological bottlenecks through an interdisciplinary synergy between IRSET and ISCR.

Hypotheses and objectives:

The key challenge is to anticipate tissue persistence and fetal risk using predictive tools that faithfully recapitulate human physiology. The PhD candidate will develop a human testis-on-a-chip (microfluidic) model to overcome the current nine-day limitation of existing models and to investigate chronic viral replication. In parallel, the tropism of ZIKV and WNV will be explored in the fetal kidney ex vivo. This project will also evaluate the efficacy of original ferrocene derivatives, specifically designed to cross biological barriers (blood–testis and placental barriers), within these complex viral reservoirs.

PhD project milestones:

1. Bioengineering: Optimization of the organ-on-a-chip system and monitoring of viral replication kinetics (RT-qPCR, TCID₅₀, RNAscope) and tissue homeostasis (testosterone).
2. Pathophysiology: Analysis of fetal kidney infection and its impact on nephrogenesis (cell death, proliferation).
3. Therapeutics: Evaluation of the therapeutic index of ferrocene-based compounds (efficacy versus safety) in primary human tissues.

By combining bioengineering and medicinal chemistry, this project provides an innovative strategy to neutralize viral reservoirs, secure reproductive practices, and sustainably protect public health.

Candidates shortlisted by the research team and the SVS doctoral school will be interviewed and selected by the EHESP doctoral network.

Link to the project page: https://filesender.renater.fr/?s=download&token=d0de5f6d-0cc1-4ebb-acd5-d9f44f63e051

With over 25 years of research experience in male genital tract viral infections and innate immunity, the host team was awarded the selective FRM (Fondation pour la Recherche Médicale)-labelled team status in 2022. Through the development of original ex vivo models of human male genital organs, combined with in vivo approaches in animal models and human cohorts, the team has notably identified the genital organ sources of HIV/SIV and ZIKV in semen and revealed the existence of viral reservoirs in the male genital tract. The team's current research focuses on emerging viruses in the uro-genital tract and on elucidating the mechanisms driving their persistence in semen. The PhD project is fully aligned with the team's main research program. Thanks to their innovative models of human genital organs, network, and expertise, the team is uniquely positioned at the international level to develop, particularly through this PhD project, predictive models of viral sequestration in the male genital tract and to provide the first tools for evaluating targeted interventions.

Five recent major publications of the thesis supervisor or co-supervisor 
- Franklin L, Kuassivi N.O, Satie A-P, Abiven H, Mathieu R, Miaadi N, Plotton I, Le Tortorec A*, Dejucq-Rainsford N*. Mumps Virus Infection Triggers Early Pro-Inflammatory Responses and Impairs Leydig and Sertoli Cell Function in an Ex Vivo Human Testis Model. Hum Reprod 2025 http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.5116041
- Cartron M, Ciesielski V, Houzet L, Dinali Perera K, Abiven H, Lista Brotos MJ, Plotton I, Mathieu R, Branchereau J, Martin-Lefevre L, Roques P, Mahé D and Dejucq-Rainsford N. Chikungunya virus replicates in the humain testis ex vivo and impacts peritubular myoid cells functional markers. 2025 Emerg Microbes Infect. DOI: 10.1080/22221751.2025.2587984
- Kuassivi N.O, Abiven H, Satie A-P, Cartron M, Mahé D, Aubry F, Mathieu R, Rebours V, Le Tortorec A* and Dejucq-Rainsford N*. Human testicular germ cells, a reservoir for Zika virus, lack antiviral response upon Zika or Poly(I:C) exposure. Frontiers Immunology 2022 doi: 10.3389/fimmu.2022.909341
- Effects of Acute Dengue Infection on Sperm and Virus Clearance in Body Fluids of Men. Mons J, Mahé D, Mansuy JM, Lheureux H, Nigon D, Moinard N, Hamdi S, Pasquier C, Dejucq-Rainsford N, Bujan L. Emerg Infect Dis. 2022 DOI: 10.3201/eid2806.212317
- Erb, W.; Mongin, F.; El Kalamouni, C. Disubstituted ferrocene compounds and their therapeutic use. 2025.

Le candidat doit présenter un parcours académique cohérent et de haut niveau, dans la mesure où il sera auditionné par le réseau doctoral de l’EHESP.

Le/la candidat(e) doit posséder des compétences en culture cellulaire, biologie moléculaire, virologie et maîtriser au moins une partie des techniques mentionnées ci-dessous : Travail en laboratoire de sécurité L2 / L3, culture de cellules et d’organes, production de virus, RT-qPCR, techniques de détection in situ (IHC, RNAscope, immunofluorescence). Forte motivation, rigueur, capacités d’analyse et de réflexion et esprit d'équipe requis.

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English version:

Applicants must demonstrate a consistent and high-calibre academic record, as they will be interviewed by the EHESP doctoral network.

The candidate must possess skills in cell culture, molecular biology, virology, and master at least some of the techniques mentioned below: working in a L2/L3 safety laboratory, cell and organ culture, virus production, RT-qPCR, in situ detection techniques (IHC, RNAscope, immunofluorescence). Strong motivation, rigor, analytical and thinking skills, and team spirit are required.