Vers une thérapie photodynamique ciblée : développement de photosensibilisateurs activables contre le cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est l'un des cancers les plus agressifs, avec une survie à cinq ans inférieure à 11 %. Sa forte résistance aux thérapies actuelles est en grande partie due à un stroma tumoral dense, riche en fibroblastes associés au cancer.

Le projet vise à développer de nouveaux photosensibilisateurs (PS) de type porphyrine capables de cibler spécifiquement ces fibroblastes via des éléments reconnus par la FAP (Fibroblast Activation Protein) alpha. Il s'inscrit dans le contexte de la photothérapie dynamique (PDT), qui repose sur l'activation lumineuse d'un PS pour générer des espèces cytotoxiques de l'oxygène. Si plusieurs PS sont déjà utilisés en clinique, leur manque de sélectivité entraîne des effets indésirables, justifiant la conception de systèmes activables uniquement en présence de marqueurs tumoraux.

L'état de l'art montre l'intérêt croissant pour les PS « intelligents » activés par des enzymes. La FAP alpha, protéase reconnaissant spécifiquement des substrats Gly-Pro, est particulièrement attractive pour un ciblage sélectif. Le projet propose ainsi la synthèse de PS basés sur des porphyrines/purpurines, rendus inactifs tant qu'ils restent couplés à un fluorophore ou à un espaceur auto-immolable, puis réactivés après clivage enzymatique par la FAP alpha.

La méthodologie comporte quatre étapes : (1) synthèse d'un PS neutre pour preuve de concept ; (2) complexification par une porphyrine cationique ; (3) introduction d'une cyanine permettant un contrôle de la production de ROS via le FRET ; (4) développement d'un système purpurine-imide intégrant un espaceur auto-immolable. Les composés seront caractérisés (RMN, spectrométrie de masse, analyses photophysiques, etc.) puis évalués biologiquement (tests enzymatiques FAP alpha).

Bibliographie :

Sarr, S. et al. Chem. Commun. 2026, 62 (12), 3662 ; Ndzimbou, L. J. et al. J. Porphyr. Phthalocyanines 2025, 29, 454 ; Dorst, D. N. et al. Mol. Pharm. 2023, 20 (8), 4319 ; Luo, Y. et al. Theranostics 2022, 12 (8), 3610 ; Ma, H. et al. Bioconjug. Chem. 2025, 36 (10), 2145.

Le laboratoire LABCiS UR22722, au travers du Pr V. Sol, est coordinateur du projet PDT PDAC au niveau national, qui implique 14 équipes de recherche (2024-2029, https://www.pepr-luma.fr/projet/pdt-pdac/). Ce projet vient donc compléter l'approche sur le plan chimique du développement de nouveaux PS portant de nouveaux agents de ciblage afin de traiter le cancer du pancréas.

Le laboratoire est un des leaders au niveau national et est internationalement reconnu pour le design et la synthèse de nouveaux photosensibilisateurs pour des applications dans le domaine de la santé. Ce projet a également pour objectif de développer des PS capables de cibler la matrice riche en fibroblastes qui entoure et protège un certain nombre de cancers (pancréas, sein, colon...) et diminue ainsi l'efficacité des drogues anticancéreuses.

Nous recherchons un(e) candidat(e) titulaire d’un master en chimie, possédant de solides compétences en chimie organique. Une maîtrise des techniques classiques de purification et d’analyse structurale est requise. La personne recherchée devra être curieuse, ouverte d’esprit et capable d’acquérir de nouvelles méthodes de synthèse ainsi que des techniques de caractérisation. Des qualités relationnelles et de communication (à l’écrit comme à l’oral) sont essentielles. Une bonne maîtrise de l’anglais est également souhaitée.