Bien vieillir avec le VIH: importance des réponses dirigées contre le CMV // Ageing well with HIV: role of the immune responses against CMV

Les personnes vivant avec le VIH (PVV) présentent aujourd'hui une espérance de vie comparable à celle de la population générale grâce à l'introduction des traitements antirétroviraux (ARV). Cependant, leur qualité de vie tend à se dégrader plus précocement. Les PVV présentent en effet un risque accru de comorbidités métaboliques, cardiovasculaires et neurodégénératives. Ces comorbidités sont principalement associées à une inflammation chronique résiduelle dont les origines sont multiples : persistance virale, altérations du système immunitaire, toxicité des traitements antirétroviraux, atteinte de la muqueuse intestinale, entraînant une translocation microbienne, ainsi que la présence de co-infections virales (hépatites, cytomégalovirus (CMV)). Les PVV présentent par ailleurs un vieillissement immunitaire accéléré. Les effets combinés du vieillissement biologique et de ce vieillissement accéléré restent encore à mieux caractériser.
L'objectif du projet est de caractériser la réponse immunitaire dirigée contre le CMV chez les PVV. L'infection par le CMV est en effet associée à un phénomène de vieillissement accéléré dans la population générale. Cette réponse est particulière, car elle induit une expansion de lymphocytes T (LT) CD8 présentant un profil dit « sénescent ». Ces cellules produisent des cytokines pro-inflammatoires et contribuent au phénomène d'« inflammageing ». Lors de la primo-infection par le VIH, l'atteinte des LT CD4 de la muqueuse intestinale entraîne une immunosuppression partielle favorisant la réactivation de virus tels que le CMV. Par ailleurs, des essais ont montré que le valganciclovir, utilisé dans le traitement des infections à CMV, permet de réduire l'activation des LT chez les PVV. Si l'impact de l'infection par le VIH sur la réponse anti-CMV a été largement décrit, peu de données sont disponibles concernant la phase chronique. Nous faisons l'hypothèse que l'infection chronique par le VIH module cette réponse, favorisant l'expansion de clones sénescents et contribuant ainsi au vieillissement accéléré observé chez les PVV.

Les objectifs de l'étude sont :
(i) d'identifier les modifications quantitatives et qualitatives des LT CD8 spécifiques du CMV chez des PVV infectées depuis plus de 10 ans et contrôlant efficacement le virus. L'analyse sera réalisée par cytométrie en flux, à l'aide de marquages pentamériques ;
(ii) d'identifier les mécanismes responsables de ces perturbations. Plusieurs mécanismes seront explorés : réactivation du CMV, inflammation chronique résiduelle, modifications des capacités de survie et de résistance à l'apoptose de ces cellules ;
(iii) d'évaluer la pertinence d'approches thérapeutiques visant à limiter l'impact de la réponse anti-CMV et de proposer une stratégie d'identification des patients susceptibles d'en bénéficier.
Le projet repose sur la biobanque de cellules mononucléées sanguines issues des cohortes ANRS-MIE (Agence nationale de recherche sur le VIH/Sida, les hépatites virales et les maladies infectieuses émergentes). Nous aurons accès à des échantillons provenant de deux cohortes : une cohorte de PVV incluses dès la primo-infection, traitées par antirétroviraux et suivies à long terme (cohorte PRIMO), et une cohorte de PVV capables de contrôler spontanément le virus sans traitement (cohorte CODEX). Ces patients, bien que rares, présentent un système immunitaire particulièrement efficace.
L'étude portera sur 40 PVV traitées, 40 PVV contrôleurs spontanés et 40 sujets non infectés par le VIH. Elle inclura uniquement des individus séropositifs pour le CMV et infectés par le VIH depuis plus de 10 ans. Nous combinerons des approches d'immunologie et de virologie, ainsi que l'analyse des données cliniques associées.

L'inflammation chronique résiduelle constitue un déterminant majeur des comorbidités chez les PVV. Ce projet vise à évaluer la contribution spécifique de la réponse immunitaire dirigée contre le CMV à ce processus inflammatoire.
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People living with HIV (PLWH) now have a life expectancy comparable to that of the general population thanks to antiretroviral therapy. However, their quality of life tends to decline earlier. PLWH are at increased risk of metabolic, cardiovascular, and neurodegenerative comorbidities. These comorbidities are largely associated with persistent chronic inflammation, driven by multiple factors: viral persistence, immune system alterations, antiretroviral drug toxicity, gut damage gut leading to microbial translocation and activation of myeloid cells, as well as viral co-infections (hepatitis viruses, cytomegalovirus (CMV)). PLWH also exhibit accelerated immune aging. The combined effects of physiological aging and HIV-associated accelerated aging remain insufficiently characterized. This aspect is especially important as PLWH are getting older.
The objective of this project is to characterize the immune response to CMV in PLWH. CMV infection has been associated with accelerated aging in the general population. This response is distinctive, as it induces the expansion of CD8 T lymphocytes with a so-called “senescent” phenotype. These cells produce pro-inflammatory cytokines and contribute to “inflammaging.” During primary HIV infection, depletion of CD4 T cells in the gut mucosa leads to partial immunosuppression, favoring the reactivation of viruses such as CMV. Furthermore, clinical studies have shown that valganciclovir, used to treat CMV infection, can reduce T-cell activation in PLWH. While the impact of HIV infection on CMV-specific immune responses has been extensively described during the acute/viremic phase, limited data are available regarding the chronic phase. We hypothesize that chronic HIV infection modulates this response, promoting the expansion of senescent clones and thereby contributing to accelerated aging in PLWH.

The objectives of this study are:
(i) to identify quantitative and qualitative alterations in CMV-specific CD8 T cells in PLWH infected for more than 10 years and effectively controlling the virus. Analyses will be performed using flow cytometry with pentamer staining;
(ii) to investigate the mechanisms underlying these alterations, including CMV reactivation, persistent chronic inflammation, and changes in cell survival and resistance to apoptosis;
(iii) to assess the relevance of therapeutic strategies aimed at limiting the impact of CMV-specific responses and to propose a strategy for identifying patients who may benefit from such approaches.

This project is based on a biobank of peripheral blood mononuclear cells from ANRS-MIE cohorts (French National Agency for Research on HIV/AIDS, viral hepatitis, and emerging infectious diseases). We will have access to samples from two cohorts: individuals enrolled during primary infection, treated with antiretroviral therapy and followed long-term (PRIMO cohort), and individuals who spontaneously control HIV without treatment (CODEX cohort). These rare patients exhibit highly effective immune control. The study will include 40 treated PLWH, 40 elite controllers, and 40 HIV-negative individuals. Only CMV-seropositive individuals infected with HIV for more than 10 years will be included. We will combine immunological and virological approaches with clinical data analysis.

Persistent chronic inflammation is a key driver of comorbidities in PLWH. This project aims to evaluate the specific contribution of CMV-specific immune responses to this inflammatory process.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

Le/la candidat(e) devra être titulaire d'un master (ou équivalent) en immunologie, virologie ou biologie cellulaire. Une formation solide en immunologie est particulièrement attendue. Une expérience préalable en laboratoire, notamment dans des approches d'immunologie expérimentale (cytométrie en flux, culture cellulaire, analyses fonctionnelles), sera fortement appréciée. Des compétences en virologie ou en analyse de données biologiques constitueraient un atout supplémentaire. Le/la candidat(e) devra faire preuve de rigueur scientifique, d'autonomie et de capacités d'organisation. Une aptitude à travailler en équipe, dans un environnement multidisciplinaire, est essentielle, de même qu'un bon sens de la communication scientifique, à l'écrit comme à l'oral. Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique est requise, tant pour la lecture d'articles que pour la rédaction et la présentation des résultats. Enfin, curiosité scientifique, esprit critique et motivation pour s'investir dans un projet de recherche translationnelle seront des qualités déterminantes pour mener à bien ce projet.
The candidate should hold a Master's degree (or equivalent) in immunology, virology, cell biology, or a related field. A strong background in immunology is particularly expected. Prior laboratory experience, especially in experimental immunology (flow cytometry, cell culture, functional assays), will be highly appreciated. Additional skills in virology or biological data analysis would be an asset. The candidate is expected to demonstrate scientific rigor, autonomy, and strong organizational skills. The ability to work collaboratively in a multidisciplinary environment is essential, as well as good scientific communication skills, both written and oral. A good command of scientific English is required, including reading, writing, and presenting scientific results. Finally, intellectual curiosity, critical thinking, and strong motivation to engage in a translational research project will be key qualities to successfully carry out this work.