Développement de composés hétérocycliques pour lutter contre le mélanome métastasé // Development of heterocyclic compounds for the treatment of metastatic melanoma

Le cancer, toutes localisations confondues, constitue la principale cause de mortalité prématurée en France.[1] Malgré les progrès majeurs réalisés ces dernières années dans la recherche contre le cancer, un nombre encore important de patients présente d'emblée des tumeurs réfractaires aux traitements disponibles, ou développe une résistance aux agents anticancéreux après quelques temps. Ces mécanismes de résistance constituent l'une des principales causes d'échec thérapeutique et sont associés à un pronostic défavorable. Il apparaît donc essentiel de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de surmonter ces formes résistantes.
Dans ce contexte, nous avons identifié une série de composés hétérocycliques capables de potentialiser l'activité d'anticancéreux déjà utilisés en clinique.[2–5] Une étude mécanistique réalisée sur des cellules de mélanome suggère que ces composés agissent selon un mode d'action distinct de celui des anticancéreux actuellement utilisés en clinique ou en cours de développement. L'activité de ces composés a également été évaluée in vivo dans un modèle murin immunodéficient : une étude sur xénogreffes de cellules A375 a mis en évidence un volume tumoral significativement plus faible chez les animaux traités, confirmant le potentiel thérapeutique de cette famille de molécules.
Ces travaux constituent le point de départ du projet de thèse, qui s'articule autour de trois objectifs principaux :
1. La cible moléculaire responsable de l'activité anticancéreuse de ces composés restant à identifier, un premier axe de la thèse visera à concevoir et synthétiser des sondes chimiques dédiées à son identification, notamment par une approche protéomique.
2. La synthèse de ces composés repose sur une étape clé de C-acylation sélective du motif 2-aminoimidazo[1,2-a]pyridine.[2] Un second axe consistera à étendre cette réactivité à d'autres motifs hétérocycliques, afin d'accroître la diversité structurale de la série et de poursuivre les études de relation structure-activité (RSA).
3. Une étude de modélisation moléculaire, réalisée en maintenant les groupements clés nécessaires à l'activité, a permis de sélectionner de nouvelles plateformes chimiques susceptibles de répondre au pharmacophore préalablement identifié. La synthèse de ces nouveaux composés sera développée et leur activité anticancéreuse évaluée, dans l'objectif d'élargir le champ structural de cette famille thérapeutique.
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Cancer, across all localizations, is the leading cause of premature mortality in France.[1] Despite the major advances made in cancer research in recent years, a significant number of patients still present with tumors that are refractory to available treatments, or develop resistance to anticancer agents over time. These resistance mechanisms represent one of the main causes of therapeutic failure and are associated with a poor prognosis. It is therefore essential to develop new therapeutic strategies capable of overcoming these resistant forms.
In this context, we have identified a series of heterocyclic compounds capable of potentiating the activity of anticancer agents already used in clinical practice.[2–5] A mechanistic study conducted on melanoma cells suggests that these compounds act through a mode of action distinct from that of anticancer agents currently used in the clinic or under development. The activity of these compounds was also evaluated in vivo in an immunodeficient murine model: a xenograft study using A375 cells revealed a significantly lower tumor volume in treated animals, confirming the therapeutic potential of this molecular family.
These findings form the starting point of the PhD project, which is structured around three main objectives:
1. Since the molecular target responsible for the anticancer activity of these compounds has yet to be identified, the first aim of the thesis will focus on designing and synthesizing dedicated chemical probes for its identification, notably through a proteomic approach.
2. The synthesis of these compounds relies on a key step of selective C-acylation of the 2-aminoimidazo[1,2-a]pyridine scaffold.[2] A second aim will consist in extending this reactivity to other heterocyclic scaffolds, in order to increase the structural diversity of the series and to further structure-activity relationship (SAR) studies.
3. A molecular modeling study, conducted while maintaining the key functional groups required for activity, has allowed the selection of new chemical platforms potentially matching the previously identified pharmacophore. The synthesis of these new compounds will be developed and their anticancer activity evaluated, with the aim of broadening the structural scope of this therapeutic family.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Université de Montpellier

459 Sciences Chimiques Balard

Le (la) candidat(e) devra être titulaire d'un master 2 en chimie ou à l'interface chimie/biologie ou d'un diplôme équivalent (diplôme d'ingénieur chimiste), avoir une expérience confirmée en synthèse organique, ainsi qu'une bonne maîtrise des techniques analytiques couramment utilisées. Des compétences en chimie hétérocyclique et médicinale seraient fortement appréciées. CV et lettre de motivation, incluant des personnes référentes, à envoyer à Ludovic Maillard (ludovic.maillard@umontpellier.fr) et Nicolas Masurier (nicolas.masurier@umontpellier.fr).
The successful candidate must hold a Master's degree (M.Sc.) in chemistry or at the chemistry/biology interface, or an equivalent qualification (chemical engineering degree), and must have demonstrated experience in organic synthesis as well as a solid command of commonly used analytical techniques. Background in heterocyclic and medicinal chemistry would be highly valued. Please send your CV and cover letter, including the names of referees, to Ludovic Maillard (ludovic.maillard@umontpellier.fr) and Nicolas Masurier (nicolas.masurier@umontpellier.fr).