Identification et exploitation thérapeutique de substrats oncogéniques de protéines DCAF dans le cancer : vers le développement de nouvelles approches PROTAC

Le système ubiquitine-protéasome constitue l’un des principaux mécanismes cellulaires contrôlant la stabilité, la localisation et la fonction des protéines. Les E3 ligases jouent un rôle central dans ce système en assurant la reconnaissance spécifique des substrats destinés à être modifiés par l’ubiquitine. Parmi celles-ci, les complexes CRL4 (Cullin-RING Ligase 4) utilisent une grande famille de protéines adaptatrices appelées DCAF (DDB1 and CUL4 Associated Factors), qui confèrent la spécificité de reconnaissance des protéines cibles.

Des travaux récents, incluant ceux réalisés dans notre laboratoire, ont démontré que certaines DCAF jouent des rôles importants dans la progression tumorale en régulant la stabilité de protéines impliquées dans la prolifération, la réparation de l’ADN, la transcription et la plasticité cellulaire. Toutefois, malgré la présence de plus d’une cinquantaine de protéines DCAF chez l’humain, les substrats biologiques et les fonctions de la majorité d’entre elles demeurent largement inconnus.

Parallèlement, les approches thérapeutiques basées sur la dégradation ciblée des protéines, notamment les PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), suscitent un intérêt majeur en oncologie. Les PROTACs exploitent les E3 ligases cellulaires afin d’induire la dégradation sélective de protéines pathogènes. Cependant, les stratégies actuelles reposent principalement sur un nombre très limité d’E3 ligases, telles que CRBN et VHL, limitant ainsi le spectre des protéines ciblables et favorisant l’émergence de mécanismes de résistance.

Notre hypothèse est que certaines protéines DCAF possèdent une spécificité de substrats particulièrement pertinente dans certains contextes tumoraux et pourraient être exploitées comme nouvelles plateformes de dégradation ciblée pour développer une nouvelle génération de PROTACs plus sélectifs et adaptés à différents types de cancers.

Le projet de thèse visera à identifier et caractériser des substrats oncogéniques régulés par certaines DCAF peu étudiées dans différents cancers (ex. cancers colorectaux, pulmonaires, pancréatiques ou glioblastomes), puis à explorer leur potentiel comme plateformes thérapeutiques pour des approches de dégradation ciblée.

Afin de tester cette hypothèse, le projet poursuivra les objectifs suivants :

Objectif 1 : Identifier les substrats et partenaires d’interaction de DCAF candidates dans différents modèles tumoraux.
Des approches de protéomique d’interaction, de marquage de proximité (BioID/TurboID), d’immunoprécipitation et de spectrométrie de masse quantitative seront utilisées afin de cartographier les réseaux d’interaction et les substrats potentiels de différentes DCAF sélectionnées selon leur expression tumorale et leur pertinence clinique.

Objectif 2 : Déterminer les fonctions cellulaires et oncogéniques des axes DCAF–substrats identifiés.
Des approches de perte et gain de fonction (CRISPR/Cas9, siARN, surexpression) permettront d’évaluer l’impact des DCAF et de leurs substrats sur la prolifération cellulaire, la survie, la réponse aux dommages à l’ADN, les états transcriptionnels et la sensibilité aux traitements anticancéreux.

Objectif 3 : Explorer le potentiel thérapeutique des DCAF identifiées pour le développement de nouvelles approches de dégradation ciblée.
Les interactions structurales et fonctionnelles entre les DCAF et leurs substrats seront caractérisées afin d’évaluer leur potentiel comme nouvelles plateformes de recrutement pour des molécules de type PROTAC ou « molecular glues ». Des collaborations en chimie médicinale et en biologie structurale pourront permettre le développement d’outils pharmacologiques exploratoires.

Ce projet combinera biologie moléculaire, protéomique avancée, biologie du cancer et approches émergentes de pharmacologie ciblée. Les travaux permettront de mieux comprendre la diversité fonctionnelle des complexes CRL4-DCAF dans le cancer et pourraient mener à l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la dégradation sélective de protéines oncogéniques actuellement difficiles à cibler.

L’Université de Sherbrooke est une université francophone reconnue internationalement pour l’excellence de sa recherche et de sa formation. Située à Sherbrooke, au Québec, elle accueille plus de 40 000 étudiantes et étudiants provenant de nombreux pays et offre plus de 400 programmes d’études aux trois cycles universitaires dans la plupart des grands domaines du savoir.

Le Campus de la santé est situé dans l’est de Sherbrooke, à proximité du centre-ville et du Campus principal. Il regroupe un important environnement biomédical comprenant la Faculté de médecine et des sciences de la santé, le Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS), l’Institut de pharmacologie de Sherbrooke, le Centre de recherche du CHUS ainsi que plusieurs infrastructures de recherche de pointe. Ce campus dynamique offre un milieu de formation interdisciplinaire stimulant et un accès à des plateformes technologiques de haut niveau.

Le laboratoire du professeur François-Michel Boisvert est situé au sein de l’Institut de recherche sur le cancer de l’Université de Sherbrooke (IRCUS), dans le Pavillon de recherche appliquée sur le cancer (PRAC), adjacent à l’Hôpital Fleurimont du CHUS. L’IRCUS regroupe plusieurs équipes de recherche œuvrant dans différents domaines de la biologie du cancer, favorisant les collaborations multidisciplinaires en biologie cellulaire, protéomique, génomique, bioinformatique et médecine translationnelle.

Le laboratoire développe des approches innovantes en protéomique quantitative et en biologie moléculaire afin d’étudier les mécanismes de régulation protéique impliqués dans le cancer, notamment les systèmes d’ubiquitylation, les E3 ligases et les voies de dégradation ciblée des protéines. L’environnement de recherche offre un accès direct à des plateformes de spectrométrie de masse de pointe ainsi qu’à des expertises en biologie cellulaire, édition génomique et analyses bioinformatiques.

La personne étudiante travaillera sous la supervision du professeur François-Michel Boisvert au sein d’une équipe multidisciplinaire et collaborative, en interaction avec plusieurs étudiantes, étudiants et collaborateurs nationaux et internationaux.

Je recherche un(e) étudiant(e) dynamique, motivé(e) et qui est prêt(e) à travailler en équipe dans le but d'obtenir un diplôme de Ph.D. dans notre programme de biologie cellulaire.

Le candidat aura idéalement une formation en biochimie et/ou biologie moléculaire et cellulaire. Les techniques recherchées incluent la culture cellulaire, le clonage et génération de plasmides, l’expression de protéines recombinantes, le PCR et qPCR, la préparation et l’analyse d’échantillon protéiques pour la spectrométrie de masse ainsi qu’une base en bioinformatique pour l’analyse des résultats.

Le projet touche différents aspects de l’ubiquitylation et de la réplication de l’ADN plus précisément. Des connaissances de base et expériences de recherche touchant ces sujets vont être un atout pour le/la candidat(e).

Le/la candidat(e) débutera ses travaux de thèse à l'hiver 2027.