Dérivés sanguins et vésicules extracellulaires : vers de nouveaux collyres anti-fibrotiques (CIFRE, thèse financée)

Contexte scientifique

La cornée est la structure antérieure transparente de l'œil, qui focalise la lumière sur la rétine, et joue le rôle de barrière physique avec l'environnement extérieur. Sa transparence repose entre autre sur l'intégrité des barrières épithéliales, ainsi que sur l'organisation hautement structurée du stroma. Lors d’une cicatrisation pathologique, les myofibroblastes persistent dans le stroma produisant une matrice extracellulaire désorganisée, conduisant à une fibrose responsable d'opacités pouvant aboutir à la cécité. 1,5 million de nouveaux cas de cécité cornéenne sont recensés chaque année. À ce jour, la chirurgie et la greffe de cornée demeurent les seules options curatives, se heurtant toutefois à une pénurie de greffons, ainsi qu'à un risque de rejet.

Les dérivés sanguins autologues, utilisés sous forme de collyres, sont une alternative thérapeutique préventive prometteuse. Le sérum autologue (SA) est utilisé depuis plus de 40 ans dans le traitement des pathologies de la surface oculaire, notamment les défauts épithéliaux persistants et la sécheresse oculaire sévère. Plus récemment, le Plasma Riche en Facteurs de Croissance (PRGF, un PRP activé) a montré des propriétés anti-fibrotiques, anti-inflammatoires et trophiques supérieures. La préparation du SA et du PRGF induisent une activation plaquettaire et une libération importante de VEs, faisant de ces produits des sources particulièrement concentrées en nanoparticules biologiquement actives.

Parallèlement, les VEs issues de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) connaissent un essor considérable en médecine régénérative grâce à leurs propriétés immunomodulatrices et pro-régénératives. La cornée, de par sa faible surface, son accessibilité directe et la possibilité d'une administration topique non invasive, constitue un modèle de choix pour leur développement clinique. Plusieurs études récentes ont démontré leur capacité à prévenir la fibrose cornéenne, positionnant les VE de CSM comme une alternative prometteuse aux thérapies conventionnelles.

Les travaux récents de l'équipe dans le cadre d’une précédente thèse CIFRE, actuellement en cours de publication, démontrent in vitro et in vivo que l’inhibition de la différenciation myofibroblastique est plus efficace avec le PRGF qu’avec le SA. En parallèle, il est aussi démontré que les VEs de CSM partagent ces propriétés antifibrotiques. De manière intéressante, nos résultats préliminaires montrent que cette activité passe par des mécanismes différents de ceux du SA et du PRGF, ouvrant de nouvelles perspectives pour l‘amélioration et le développement de stratégies thérapeutiques.

Objectifs du projet de thèse

Ce projet de recherche translationnelle vise à développer de nouvelles préparations thérapeutiques sous forme de collyres, optimisées selon les indications cliniques. Pour y parvenir, il s’agira d’identifier les mécanismes moléculaires distincts par lesquels les dérivés sanguins autologues (PRGF, SA) et les VEs de CSM exercent leur activité anti-fibrotique sur le stroma cornéen. Il s'agira également d'identifier et d'isoler les fractions biologiquement actives au sein de ces produits, afin de mieux définir leurs principes actifs respectifs, constituant ainsi le socle rationnel du développement de ces nouvelles préparations.

Le groupe T-REX (Translational Research and corneal experimental surgery) mène des projets sur la physiopathologie cornéennes (œil sec, dystrophie endothéliale de Fuchs), les vésicules extracellulaires modifiées pour le traitement de maladies rares et la bioimpression 3D à l’Hôpital fondation A. de Rothschild (Paris) et à l’U1342 (Institut de Recherche Saint Louis, Paris) dans l’équipe Biotechnologies des Cellules Souches.

Supervision: Pr. Eric Gabison (MD-PhD) & Benoit Souquet (PhD)

Master 2 (ou diplôme d'ingénieur, pharma) en biologie cellulaire, biochimie, biotechnologies ou domaine connexe

Compétences appréciées : culture cellulaire primaire, microscopie, biologie moléculaire. La maitrise d’outils bioinformatique (R, python…) est un plus. Diplômes d’expérimentation animale et de chirurgie constituent un atout.