Exploitation de métabolites bactériens pour cibler des nanomachines de virulence ou restaurer l’accès intracellulaire des antibiotiques chez des pathogènes humains.

L’antibiorésistance représente une crise sanitaire mondiale majeure, particulièrement exacerbée chez les bactéries à Gram négatif dont les barrières membranaires limitent drastiquement l’accès des molécules à leurs cibles. Les thérapies conventionnelles exercent une forte pression de sélection qui accélère l’émergence de résistances. Pour contourner cette impasse, ce projet propose un changement de paradigme consistant à désarmer les pathogènes plutôt qu'à les détruire, en ciblant leurs nanomachines macromoléculaires de virulence (telles que les systèmes de sécrétion), essentielles à la pathogénicité mais non vitales. Issu de millions d’années de compétition microbienne, le réservoir de métabolites spécialisés d'origine bactérienne offre une diversité chimique unique capable de moduler ces fonctions. L’objectif de cette thèse est d’identifier et de caractériser de tels métabolites produits par des bactéries environnementales et ciblant les systèmes de virulence de deux pathogènes critiques prioritaires pour l’OMS : Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii. Le projet s'articule autour de deux axes complémentaires : l’inhibition directe de l’assemblage ou de la fonction de ces nanomachines pour bloquer la sécrétion de facteurs de virulence, et la modulation de ces structures pour restaurer la perméabilité membranaire afin de resensibiliser les souches multirésistantes aux antibiotiques existants. S'appuyant sur une approche interdisciplinaire combinant le criblage de collections de métabolites, des analyses fonctionnelles et une caractérisation mécanistique (microbiologie, biochimie, biologie structurale), ce travail constitue une innovation conceptuelle majeure. En combinant anti-virulence et restauration d'efficacité thérapeutique, cette thèse vise à développer des stratégies combinatoires durables réduisant le risque évolutif de résistance face aux impasses cliniques actuelles.

Le projet se déroulera entre l'UPR CHROME (Nîmes) et le Laboratoire de Chimie Bactérienne (LCB, Marseille).

• À l'UPR CHROME, le doctorant aura un accès aux outils d'analyse de la biodiversité microbienne et de caractérisation et purification des métabolites secondaires bactériens. Il réalisera les évaluations pharmacologiques sur les pathogènes humains.
• Au LCB, le doctorant profitera d'un environnement d'excellence en microbiologie moléculaire, biochimie et biologie structurale, adossé à des plateformes d'imagerie et de criblage de pointe.

Formation initiale : Le/la candidat(e) devra être titulaire (ou en cours d’obtention) d’un Master 2 Recherche ou d’un diplôme d'Ingénieur en Biotechnologies, Microbiologie, Biochimie, ou dans un domaine connexe des Sciences de la Vie.

Compétences scientifiques et techniques idéales :

• Microbiologie : Compétences en manipulation de cultures bactériennes, génétique bactérienne (construction de mutants, clonage) et essais phénotypiques (Mesure de CMI, cinétiques de croissance, essais de synergie). Une expérience préalable en laboratoire L2 est un atout.
• Biochimie et Biologie Structurale : Maîtrise des techniques d'expression, de purification de protéines membranaires ou de complexes macromoléculaires, et caractérisation des interactions protéines-ligands (ex: Western Blot, ELISA, TSA, ITC ou approches biophysiques).
• Chimie analytique de base : Sensibilité ou première expérience dans la manipulation d'extraits naturels, le fractionnement (HPLC, FPLC) ou la préparation de chimiothèques.

Qualités personnelles et relationnelles :

• Mobilité et adaptabilité : Le projet étant collaboratif et localisé sur deux sites (UPR CHROME à Nîmes et LCB à Marseille), le/la candidat(e) doit faire preuve d’une excellente organisation, d'autonomie et d'une grande rigueur dans le suivi de ses manipulations inter-laboratoires.
• Esprit d’équipe et communication : Capacité à interagir efficacement avec des interlocuteurs aux expertises variées (microbiologistes, chimistes) et à restituer ses travaux de manière claire lors des réunions de projet.
• Anglais scientifique : Un bon niveau d'anglais (écrit et parlé) est indispensable pour la veille bibliographique, la rédaction des rapports/publications et la participation aux congrès internationaux.